Brazan -rettssak i Frontline MCL (BRAZAN)

Inkluderingskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av mantelcellelymfom, med gjennomgang av diagnostisk patologiprøve ved en av de deltagende institusjonene. Når det er mulig, skal KI67-fraksjonen rapporteres eller evalueres, cytogenetika skal utføres, og TP53-status bør vurderes (helst ved neste generasjons sekvensering; immunhistokjemisk farging vil være neste foretrukket).

• Ingen tidligere anti-lymfombehandling, med følgende unntak:

  • Tidligere strålebehandling for lokalisert sykdom er tillatt.
  • Et forløp av strålebehandling for presserende symptomatisk sykdom er også tillatt. Kortkurs systemiske kortikosteroider er tillatt for sykdomskontroll (må være <7 dager og ≤ 100 mg/dag av prednison eller ≤ 20 mg/dag av dexametason, eller tilsvarende). Steroider må avvikles før studiebehandlingen.
• Målbar sykdom, definert som ≥1 målbar nodal lesjon (lang akse> 1,5 cm eller kort akse> 1,0 cm) eller ≥1 målbar ekstra-nodal lesjon (lang akse> 1,0 cm) på PET, CT eller magnetisk resonansavbildning (MRI). Sykdom bør være FDG-Avid basert på PET.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-2. (Vedlegg A)
• Alder ≥ 18 år og betraktet som en kandidat for høydose cytarabin av den behandlende legen.

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon definert som:

  • Absolutt neutrofiltelling ≥ 1,0 x109/l, eller ≥ 0,5 x109/l hvis benmargsinvolvering (bruk av vekstfaktorstøtte tillatt).
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL og uavhengig av transfusjon innen 7 dager etter screening.
  • Blodplater ≥ 100 x109/l, eller ≥ 50 x109/l hvis benmargsinvolvering, og uavhengig av transfusjon innen 7 dager etter screening.
  • Estimert CRCL ≥ 30 ml/min (med Cockcroft-Gault-formel eller med 24-timers urininnsamling).
  • AST/ALT <2,5 x institusjonell øvre grense for normal (ULN), eller <5,0 x institusjonell ULN hvis dokumentert lever involvering av lymfom.
  • Total bilirubin <2,0 x uln (med mindre aktiv hemolyse); For forsøkspersoner med Gilberts syndrom, direkte bilirubin <1,5 x uln.
• Pasienter med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifiserte, forutsatt at alle 3 av følgende er sanne: 1) Tilstedeværelse av kontrollert sykdom, definert som CD4-telling ≥ 200/UL og en uoppdagelig viral belastning, 2) sykdomskontroll, og det er stabil på en gang, og 3), og 3), og 3), og 3 måneder, og den som ikke er noen gang, og det er stabil på CD4. terapier.
• Vilje til å gi en tumorprøve for behandling av kjerne nål eller eksisjonskirurgisk biopsi. En fersk biopsi blir sterkt oppmuntret, men en arkivprøve er akseptabel hvis den samles inn innen 90 dager og uten å gripe inn behandling og følgende bestemmelser blir oppfylt: 1) Tilgjengeligheten av en tumorholdig formalinfikserte, bør parafin-embedded (FFPE) vevet, hvis svulsten er FFF-vevsblokken ( Positivt ladede glassglass. Fortrinnsvis bør 25 lysbilder være gitt; Hvis ikke mulig, kreves det minimum 15 lysbilder. Unntak fra dette kriteriet kan gjøres med godkjenning av sponsor-etterforskeren.

• Vilje til å forbli avholdende eller å bruke to effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktfrekvens på <1% per år fra screening til minst:

  • 6 måneder etter den siste dosen av Bendamustine,
  • 6 måneder etter den siste dosen cytarabin,
  • 90 dager etter den siste dosen med zanubrutinib,
  • 90 dager etter den siste dosen av sonrotoclax, og/eller

  • 12 måneder etter den siste dosen av rituximab, avhengig av ovennevnte er lengst. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilhastighet på <1% per år inkluderer:

    • Tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle implantater, etablert riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    • Alternativt kan to metoder (f.eks. To barrieremetoder som kondom og en livmorhalshette) kombineres for å oppnå en sviktfrekvens på <1% per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av et sædcord.
    • Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til emnet. I kontrast er periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske, post-eggløsningsmetoder) og tilbaketrekning ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

• Kjent involvering av sentralnervesystemet.
• Kjent aktiv infeksjon som krever systemisk antimikrobiell terapi ved prøveinnmelding.
• Pasienter, som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter studiemedisinen, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av større operasjoner (definert som å kreve generell anestesi).
• Deltakere som trenger warfarin eller andre vitamin K -antagonister for antikoagulasjon. Andre antikoagulantia inkludert direkte orale antikoagulantia (dvs. Apixaban, Rivaroxaban) og heparin med lav molekylvekt er tillatt.
• Historie med alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrand sykdom eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller andre medisinske inngrep.
• Historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter første dose zanubrutinib.
• Historie med betydelig eller livstruende blødning innen 3 måneder etter første dose med zanubrutinib.
• Historie om ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller immuntrombocytopeni, med mindre disse forholdene er relatert til den underliggende maligniteten.
• Aktiv hepatitt C -infeksjon. Pasienter med tilstedeværelse av HCV -antistoff er kvalifisert hvis HCV RNA er ikke påvisbar (merk: deteksjonsgrensen for HCV RNA må ha en følsomhet på <15 IE/ml). Personer som fikk behandling for HCV som var ment å utrydde viruset og som har en uoppdagelig HCV RNA, kan delta uten seriell HCV RNA -screening. Andre pasienter kan delta hvis de er villige til å gjennomgå hver tredje måned overvåking for HCV-reaktivering.
• Aktiv hepatitt B -infeksjon. Pasienter med positiv hepatitt B -serologier med uoppdagelig HBV DNA (merk: deteksjonsgrensen for HBV -DNA må ha en følsomhet på <20 IE/ml) er tillatt i studien, men bør få profylaktisk antiviral terapi (dvs. entecavir) og gjennomgår hver tredje måned HBV DNA -overvåking.
• Tidligere historie om en annen malignitet med mindre den ble behandlet med kurativ intensjon og sykdomsfri i minst 3 år ved screeningstidspunktet med forventet lav risiko for tilbakefall under forventet tidsramme for deltakelse. Slike pasienter bør først diskuteres med sponsor-etterforskeren. Ytterligere unntak: ikke-melanomhudkreft, livmorhalsen eller brystkreft i stedet, eller Gleason 6 prostatakreft styrt med observasjon.

• Pasienter med følgende hjerteforhold vil bli ekskludert:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt.
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening.
  • Ustabil angina innen 3 måneder før screening.
  • Aktiv ukontrollert arytmi.
  • Historien om klinisk signifikante ventrikulære arytmier innen 6 måneder etter screening (f.eks. Opprettholdt VTACH, VFIB, torsades de Pointes).
  • History of Mobitz II Second-grads eller tredje grads hjerteblokk uten en permanent pacemaker på plass.
  • Ukontrollert hypertensjon som indikert med ≥ 2 påfølgende blodtrykksmålinger som viser systolisk blodtrykk> 170 mm Hg og diastolisk blodtrykk> 105 mm Hg ved screening.
• Screening 12-Lead EKG som viser en baseline QTCF (Fridericias korreksjon)> 480 msek.
• Kan ikke svelge kapsler eller sykdom som påvirker gastrointestinal funksjon betydelig, for eksempel malabsorpsjonssyndrom.
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke CYP3A -indusere.

Fordi listene over disse agentene stadig endrer seg, er det viktig å konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av påmelding/informerte samtykkeprosedyrer vil deltakeren bli rådet om risikoen for interaksjoner med andre agenter, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt medisin eller urtemedisin eller urteprodukt.

• Pasienter som er gravide, ammende eller har til hensikt å bli gravide under studien.
• Pasienter som har alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien eller begrense etterlevelse for å studere krav.
• Manglende evne til å overholde protokollen mandatbegrensninger.