Prueba de Brazan en Frontline MCL (BRAZAN)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de células del manto, con la revisión de la muestra de patología diagnóstica en una de las instituciones participantes. Siempre que sea posible, se debe informar o evaluar la fracción Ki67, se debe realizar la citogenética y se debe evaluar el estado TP53 (preferiblemente mediante secuenciación de próxima generación; la tinción inmunohistoquímica se preferiría a continuación).

• No hay terapia anti-linfoma previa, con las siguientes excepciones:

  • Se permite la radioterapia previa para la enfermedad localizada.
  • También se permite un curso de radioterapia para la enfermedad sintomática urgente. Los corticosteroides sistémicos de plato corto están permitidos para el control de la enfermedad (debe ser <7 días y ≤ 100 mg/día de prednisona o ≤ 20 mg/día de dexametasona, o equivalente). Los esteroides deben suspenderse antes del tratamiento del estudio.
• Enfermedad medible, definida como ≥1 lesión nodal medible (eje largo> 1.5 cm o eje corto> 1.0 cm) o ≥1 lesión extra-nodal medible (eje largo> 1.0 cm) en imágenes de resonancia PET, CT o magnética (MRI). La enfermedad debe ser FDG-AVID basada en PET.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0-2. (Apéndice A)
• Edad ≥18 años y considerado un candidato para dosis altas de citarabina por parte del médico tratante.

• Función hematológica y órgana adecuada definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 x109/l, o ≥ 0.5 x109/l si la afectación de la médula ósea (uso del soporte del factor de crecimiento permitido).
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL e independiente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la detección.
  • Plaquetas ≥ 100 x109/L, o ≥ 50 x109/l si la afectación de la médula ósea, e independiente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la detección.
  • CRCL estimado ≥ 30 ml/min (por fórmula Cockcroft-Gault o por colección de orina de 24 horas).
  • AST/ALT <2.5 X Límite superior institucional de lo normal (ULN), o <5.0 x Uln institucional si la afectación del hígado documentada del linfoma.
  • Bilirrubina total <2.0 x uln (a menos que la hemólisis activa); Para sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina directa <1.5 x Uln.
• Patients with known infection with human immunodeficiency virus (HIV) are eligible, provided all 3 of the following are true: 1) presence of controlled disease, defined as CD4 count ≥ 200/uL and an undetectable viral load, 2) disease control has been stable on anti-retroviral therapy for at least 6 months prior to study enrollment, and 3) there are no prohibitive drug-drug interactions between study drugs and the necessary anti- Terapias retrovirales.
• Disposición de proporcionar una muestra de tumor de pretratamiento por aguja central o biopsia quirúrgica de escisión. A fresh biopsy is strongly encouraged, but an archival sample is acceptable if it is collected within 90 days and without intervening treatment and the following provisions are met: 1) availability of a tumor-containing formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue block, 2) if the tumor containing FFPE tissue block cannot be provided in total, sections from this block should be provided that are freshly cut and mounted on Diapositivas de vidrio con carga positiva. Preferiblemente, se deben proporcionar 25 diapositivas; Si no es posible, se requiere un mínimo de 15 diapositivas. Se pueden hacer excepciones a este criterio con la aprobación del patrocinador-investigador.

• La voluntad de permanecer abstinente o utilizar dos métodos anticonceptivos efectivos que resultan en una tasa de falla de <1% por año desde la detección hasta al menos: al menos:

  • 6 meses después de la última dosis de Bendamustine,
  • 6 meses después de la última dosis de citarabina,
  • 90 días después de la última dosis de zanubrutinib,
  • 90 días después de la última dosis de Sonrotoclax, y/o

  • 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que sea más largo. Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen:

    • La ligadura de tubales, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado de los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
    • Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (por ejemplo, dos métodos de barrera, como un condón y un límite cervical) para lograr una tasa de falla de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
    • La verdadera abstinencia es aceptable cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. En contraste, la abstinencia periódica (p. Ej., Calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Participación del sistema nervioso central conocido.
• Infección activa conocida que requiere terapia antimicrobiana sistémica en la inscripción en el ensayo.
• Los pacientes, que han tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco de estudio, pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como una anestesia general).
• Participantes que requieren warfarina u otros antagonistas de vitamina K para la anticoagulación. Otros anticoagulantes, incluidos anticoagulantes orales directos (es decir, Apixaban, Rivaroxaban) y la heparina de bajo peso molecular están permitidos.
• Historia de trastorno hemorrágico grave como la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de von Willebrand o el historial de sangrado espontáneo que requiere transfusiones de sangre u otras intervenciones médicas.
• Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses de la primera dosis de zanubrutinib.
• Historia de hemorragia significativa o potencialmente mortal dentro de los 3 meses de la primera dosis de zanubrutinib.
• Historia de anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia inmune, a menos que estas condiciones estén relacionadas con la malignidad subyacente.
• Infección activa de hepatitis C. Los pacientes con presencia de anticuerpo de VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable (nota: el límite de detección para el ARN del VHC debe tener una sensibilidad de <15 UI/ml). Los sujetos que recibieron tratamiento para el VHC que tenía la intención de erradicar el virus y que tienen un ARN de VHC indetectable pueden participar sin el detección de ARN del VHC en serie. Otros pacientes pueden participar si están dispuestos a someterse a cada monitoreo de 3 meses para la reactivación del VHC.
• Infección activa de hepatitis B. Los pacientes con serologías positivas de hepatitis B con ADN del VHB indetectable (nota: el límite de detección para el ADN del VHB debe tener una sensibilidad de <20 UI/ml) en el ensayo, pero debe recibir terapia antiviral profiláctica (es decir, Entecavir) y se someta a cada 3 meses de monitoreo de ADN de VHB.
• Historia previa de otra neoplasia maligna a menos que se trate con intención curativa y libre de enfermedades durante al menos 3 años al momento de la detección con un bajo riesgo de recurrencia esperado durante el plazo esperado de la participación del estudio. Dichos pacientes primero deben discutirse con el patrocinador-investigador. Excepciones adicionales: cáncer de piel no melanoma, cáncer cervical o de mama in situ, o cáncer de próstata Gleason 6 controlado con observación.

• Los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas serán excluidos:

  • New York Heart Association Clase III o insuficiencia cardíaca IV.
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección.
  • Angina inestable dentro de los 3 meses previos a la detección.
  • Arritmia activa no controlada.
  • Historia de arritmias ventriculares clínicamente significativas dentro de los 6 meses posteriores a la detección (p. Ej., Vtach sostenido, VFIB, torsades de puntos).
  • Historia del bloque de corazón de Mobitz II en segundo grado o tercer grado sin un marcapasos permanente en su lugar.
  • Hipertensión no controlada como se indica ≥ 2 mediciones de presión arterial consecutiva que muestran presión arterial sistólica> 170 mm Hg y presión arterial diastólica> 105 mm Hg en el detección.
• Detección de EKG de 12 derivaciones que muestra una línea de base QTCF (corrección de Fridericia)> 480 ms.
• Incapaz de tragar cápsulas o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, como el síndrome de malabsorción.
• Participantes que reciben medicamentos o sustancias que sean inductores de CYP3A fuertes.

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica frecuentemente actualizada. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, el participante será asesorado sobre el riesgo de interacciones con otros agentes, y qué hacer si se deben recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto herbal.

• Pacientes embarazadas, lactantes o con la intención de quedar embarazadas durante el estudio.
• Los pacientes que tienen condiciones médicas graves y/o no controladas u otras afecciones que podrían afectar su participación en el estudio o limitar la adherencia a los requisitos del estudio.
• Incapacidad para cumplir con las restricciones obligatorias de protocolo.