Brazan Trial in Frontline MCL (BRAZAN)

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de células do manto confirmado, com revisão da amostra de patologia diagnóstica em uma das instituições participantes. Sempre que possível, a fração Ki67 deve ser relatada ou avaliada, a citogenética deve ser realizada e o status de TP53 deve ser avaliado (de preferência por sequenciamento de próxima geração; a coloração imuno-histoquímica seria preferida na próxima).

• Nenhuma terapia anterior anti-lifoma, com as seguintes exceções:

  • Radioterapia prévia para doença localizada é permitida.
  • Também é permitido um curso de radioterapia para doenças sintomáticas urgentes. Os corticosteróides sistêmicos de curto curso são permitidos para o controle de doenças (deve ser <7 dias e ≤ 100 mg/dia de prednisona ou ≤ 20 mg/dia de dexametasona, ou equivalente). Os esteróides devem ser descontinuados antes do estudo do tratamento.
• Doença mensurável, definida como ≥1 lesão nodal mensurável (eixo longo> 1,5 cm ou eixo curto> 1,0 cm) ou ≥1 lesão extra-nodal mensurável (eixo longo> 1,0 cm) na ressonância PET, CT ou ressonância magnética (RM). A doença deve ser ávida de FDG com base no PET.
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0-2. (Apêndice A)
• Idade ≥ 18 anos e considerado candidato a citarabina em altas doses pelo médico tratador.

• Função hematológica e órgão adequada definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x109/l, ou ≥ 0,5 x109/L se o envolvimento da medula óssea (uso do suporte do fator de crescimento permitido).
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL e independente da transfusão dentro de 7 dias após a triagem.
  • Plaquetas ≥ 100 x109/L, ou ≥ 50 x109/L se o envolvimento da medula óssea e independente da transfusão dentro de 7 dias após a triagem.
  • CRCL estimado ≥ 30 ml/min (por fórmula Cockcroft-Gault ou por coleta de urina 24 horas).
  • AST/ALT <2,5 X Limite superior institucional do normal (ULN) ou <5,0 X ULN institucional se documentar o envolvimento hepático do linfoma.
  • Bilirrubina total <2,0 x ULN (a menos que hemólise ativa); Para indivíduos com a síndrome de Gilbert, bilirrubina direta <1,5 x ULN.
• Patients with known infection with human immunodeficiency virus (HIV) are eligible, provided all 3 of the following are true: 1) presence of controlled disease, defined as CD4 count ≥ 200/uL and an undetectable viral load, 2) disease control has been stable on anti-retroviral therapy for at least 6 months prior to study enrollment, and 3) there are no prohibitive drug-drug interactions between study drugs and the necessary anti- retroviral terapias.
• Disposição de fornecer uma amostra de tumor de pré-tratamento por agulha do núcleo ou biópsia cirúrgica excisional. Uma biópsia fresca é fortemente incentivada, mas uma amostra de arquivo é aceitável se for coletada dentro de 90 dias e sem o tratamento intermediário e as seguintes disposições forem atendidas: 1) a disponibilidade de um bloco de formalina contendo tumor, se o bloco de bloco de que pode ser fornecido e que não pode ser fornecido no bloco de que não pode ser fornecido no bloco de que não pode ser fornecido e que não pode ser fornecido no bloco de que não pode ser fornecido e que não pode ser fornecido no bloco de que não pode ser fornecido, se o tumor contém que o bloco de bloco de que pode ser fornecido e o tumor que contém o bloco de que pode ser fornecido (FFPE), se o tumor contém o bloco de que pode ser fornecido no bloco de que não pode ser fornecido (FFPE), se o tumor contém o bloco de que pode ser fornecido no bloco de que não pode ser fornecido e o tumor que contém o bloco de que não pode ser fornecido (FFPE). lâminas de vidro carregadas positivamente. De preferência, 25 slides devem ser fornecidos; Se não for possível, é necessário um mínimo de 15 slides. Exceções a esse critério podem ser feitas com a aprovação do patrocinador-investigador.

• Disposição de permanecer abstinente ou usar dois métodos contraceptivos eficazes que resultam em uma taxa de falha <1% ao ano da triagem até pelo menos:

  • 6 meses após a última dose de Bendamustine,
  • 6 meses após a última dose de citarabina,
  • 90 dias após a última dose de zanubrutinibe,
  • 90 dias após a última dose de Sonrotoclax e/ou

  • 12 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem:

    • Ligação tubária, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intra-uterinos liberadores de hormônios e dispositivos intra-uterinos de cobre.
    • Como alternativa, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e tampa cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de espermicida.
    • A verdadeira abstinência é aceitável quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do assunto. Por outro lado, abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.
• Capacidade de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central.
• Infecção ativa conhecida que requer terapia antimicrobiana sistêmica na inscrição no ensaio.
• Pacientes, que fizeram uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de nenhuma cirurgia importante (definida como requer anestesia geral).
• Participantes que exigem varfarina ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação. Outros anticoagulantes, incluindo anticoagulantes orais diretos (ou seja, são permitidos apixaban, rivaroxaban) e heparina de baixo peso molecular.
• História de transtorno de sangramento grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusões de sangue ou outras intervenções médicas.
• História de derrame ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a primeira dose de zanubrutinibe.
• História de hemorragia significativa ou com risco de vida dentro de 3 meses após a primeira dose de zanubrutinibe.
• História de anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia imune, a menos que essas condições estejam relacionadas à malignidade subjacente.
• Infecção ativa da hepatite C. Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável (Nota: o limite de detecção para o RNA do HCV deve ter uma sensibilidade de <15 UI/ml). Os indivíduos que receberam tratamento para o HCV destinado a erradicar o vírus e que possuem um RNA indetectável do HCV podem participar sem a triagem de RNA do HCV em série. Outros pacientes podem participar se estiverem dispostos a passar a cada monitoramento de três meses para a reativação do HCV.
• Infecção ativa da hepatite B. Pacientes com sorologias positivas de hepatite B com DNA indetectável do HBV (Nota: o limite de detecção para o DNA do HBV deve ter uma sensibilidade de <20 UI/ml) são permitidas no estudo, mas devem receber terapia antiviral profilática (isto é, entecavir) e sofre a cada 3 meses de monitoramento de DNA do HBV.
• História prévia de outra malignidade, a menos que seja tratado com intenção curativa e livre de doenças por pelo menos 3 anos no momento da triagem com baixo risco esperado de recorrência durante o prazo esperado da participação no estudo. Esses pacientes devem primeiro ser discutidos com o patrocinador-investigador. Exceções adicionais: câncer de pele não melanoma, câncer de cervical ou mama in situ, ou câncer de próstata Gleason 6 gerenciados com observação.

• Pacientes com as seguintes condições cardíacos serão excluídas:

  • New York Heart Association Classe III ou IV Insuficiência cardíaca.
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem.
  • Angina instável dentro de 3 meses antes da triagem.
  • Arritmia não controlada ativa.
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas dentro de 6 meses após a triagem (por exemplo, vtach sustentado, vfib, torsades de pontes).
  • HISTÓRIA DO MOBITZ II BLOCO CARENTO DE SEGUNDO EM TERCEIRO ou terceiro grau sem um marcapasso permanente no local.
  • Hipertensão não controlada, conforme indicado por ≥ 2 medições consecutivas da pressão arterial mostrando pressão arterial sistólica> 170 mm Hg e pressão arterial diastólica> 105 mm Hg na triagem.
• Triagem de ekg de 12 líderes mostrando um qtcf de linha de base (correção de Fridericia)> 480 ms.
• Não é possível engolir cápsulas ou doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, como a síndrome de má absorção.
• Participantes que recebem medicamentos ou substâncias que são fortes indutores do CYP3A.

Como as listas desses agentes estão mudando constantemente, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se os novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo remédio sem receita ou produto à base de plantas.

• Pacientes grávidas, amamentando ou pretendendo engravidar durante o estudo.
• Pacientes que possuem condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que podem afetar sua participação no estudo ou limitar a adesão aos requisitos de estudo.
• Incapacidade de cumprir com restrições obrigatórias de protocolo.