Brazan -proef in frontline MCL (BRAZAN)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van mantelcellymfoom, met beoordeling van het diagnostische pathologiespecimen bij een van de deelnemende instellingen. Waar mogelijk moet de Ki67-fractie worden gerapporteerd of geëvalueerd, cytogenetica moet worden uitgevoerd en moet de TP53-status worden beoordeeld (bij voorkeur door sequencing van de volgende generatie; immunohistochemische kleuring zou het volgende zijn).

• Geen eerdere anti-lymfoma-therapie, met de volgende uitzonderingen:

  • Eerdere radiotherapie voor gelokaliseerde ziekte is toegestaan.
  • Een cursus radiotherapie voor dringende symptomatische ziekte is ook toegestaan. Systemische corticosteroïden van korte cursus is toegestaan ​​voor ziektebestrijding (moet <7 dagen en ≤ 100 mg/dag prednison of ≤ 20 mg/dag dexamethason of equivalent zijn). Steroïden moeten worden stopgezet voorafgaand aan de studiebehandeling.
• Meetbare ziekten, gedefinieerd als ≥1 meetbare knooppunten laesie (lange as> 1,5 cm of korte as> 1,0 cm) of ≥1 meetbare extra-nodale laesie (lange as> 1,0 cm) op PET-, CT- of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Ziekte moet FDG-AVID zijn op basis van PET.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2. (Bijlage A)
• Leeftijd ≥ 18 jaar en beschouwd als een kandidaat voor hoge dosis cytarabine door de behandelend arts.

• Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd als:

  • Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 x109/l, of ≥ 0,5 x109/l Als beenmergbetrokkenheid (gebruik van groeifactorondersteuning toegestaan).
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl en onafhankelijk van transfusie binnen 7 dagen na screening.
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x109/l, of ≥ 50 x109/l als betrokkenheid van het beenmerg en onafhankelijk van transfusie binnen 7 dagen na screening.
  • Geschatte CRCL ≥ 30 ml/min (door Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urinecollectie).
  • AST/ALT <2,5 x Institutionele bovengrens van normaal (ULN) of <5,0 x Institutionele uln indien gedocumenteerde leverbetrokkenheid van lymfoom.
  • Totaal bilirubine <2,0 x uln (tenzij actieve hemolyse); Voor onderwerpen met het syndroom van Gilbert, directe bilirubine <1,5 x uln.
• Patiënten met een bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking, op voorwaarde dat alle 3 van de volgende waar zijn: 1) Aanwezigheid van gecontroleerde ziekten, gedefinieerd als CD4-telling ≥ 200/ul en een niet-detecteerbare virale belasting, 2) ziektecontrole is stabiel op anti-retrovirale therapie voor ten minste 6 maanden voorafgaand retrovirale therapieën.
• Bereidheid om een ​​voorbehandelingstumormonster te bieden door kernnaald of excisie chirurgische biopsie. Een nieuwe biopsie wordt sterk aangemoedigd, maar een archiefmonster is acceptabel als het binnen 90 dagen wordt verzameld en zonder tussenliggende behandeling en aan de volgende bepalingen wordt voldaan: 1) Beschikbaarheid van een tumor-bevattend formaline-gefixeerd, paraffine-ingebedd ingebedde, secties van dit blokkeer dat is in totaal, secties van dit blokkeer van dit blok, secties van dit blokkeer van dit blokkeer en monteerden in totaal, secties van dit blokkeren dat in totaal wordt verstrekt (monteer van dit blok. Positief geladen glazen glijbanen. Bij voorkeur moeten er 25 dia's worden verstrekt; Indien niet mogelijk, is minimaal 15 dia's vereist. Uitzonderingen op dit criterium kunnen worden gemaakt met goedkeuring van de sponsor-onderzoeker.

• Bereidheid om abstinent te blijven of om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar van screening tot ten minste:

  • 6 maanden na de laatste dosis Bendamustine,
  • 6 maanden na de laatste dosis cytarabine,
  • 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib,
  • 90 dagen na de laatste dosis Sonrotoclax, en/of

  • 12 maanden na de laatste dosis rituximab, welke van boven het bovenstaande het langst is. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn:

    • Tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, hebben een goed gebruik van hormonale anticonceptiva vastgesteld die ovulatie, hormoonaflatende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten remmen.
    • Als alternatief kunnen twee methoden (bijv. Twee barrièremethoden zoals een condoom en een cervicale dop) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddicide.
    • Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Dankzij periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme, post-ovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.
• Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Bekende actieve infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist bij het inschrijven van proef.
• Patiënten, die een grote operatie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan binnen 4 weken na het begin van het studiemedicijn, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote chirurgie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie).
• Deelnemers die warfarine of andere vitamine K -antagonisten nodig hebben voor antistolling. Andere anticoagulantia, waaronder directe orale anticoagulantia (d.w.z. Apixaban, Rivaroxaban) en heparine met een laag molecuulgewicht zijn toegestaan.
• Geschiedenis van ernstige bloedingsstoornis zoals hemofilie A, hemofilie B, von Willebrand -ziekte of geschiedenis van spontane bloedingen die bloedtransfusies of andere medische interventies vereisen.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden na de eerste dosis zanubrutinib.
• Geschiedenis van significante of levensbedreigende bloeding binnen 3 maanden na de eerste dosis zanubrutinib.
• Geschiedenis van ongecontroleerde auto -immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie, tenzij deze voorwaarden verband houden met de onderliggende maligniteit.
• Actieve hepatitis C -infectie. Patiënten met aanwezigheid van HCV -antilichaam komen in aanmerking als HCV RNA niet detecteerbaar is (opmerking: de detectielimiet voor HCV RNA moet een gevoeligheid hebben van <15 IE/ml). Proefpersonen die een behandeling krijgen voor HCV die bedoeld was om het virus uit te roeien en die een niet -detecteerbaar HCV -RNA hebben, kunnen deelnemen zonder seriële HCV RNA -screening. Andere patiënten kunnen deelnemen als ze bereid zijn om elke 3-maands monitoring te ondergaan voor HCV-reactivering.
• Actieve hepatitis B -infectie. Patiënten met positieve hepatitis B -serologieën met niet -detecteerbaar HBV -DNA (opmerking: de detectielimiet voor HBV -DNA moet een gevoeligheid hebben van <20 IE/ml) zijn toegestaan ​​in de studie, maar moeten profylactische antivirale therapie ontvangen (d.w.z. entecavir) en ondergaan elke 3 maanden HBV DNA -monitoring.
• Eerdere geschiedenis van een andere maligniteit tenzij behandeld met curatieve intentie en ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar op het moment van screening met een verwacht lage risico op recidief tijdens het verwachte tijdsbestek van de deelname van de studie. Dergelijke patiënten moeten eerst worden besproken met de sponsor-onderzoeker. Aanvullende uitzonderingen: niet-melanoom huidkanker, in situ cervicale of borstkanker, of Gleason 6 prostaatkanker beheerd met observatie.

• Patiënten met de volgende hartaandoeningen worden uitgesloten:

  • New York Heart Association Class III of IV hartfalen.
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden na screening.
  • Onstabiele angina binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
  • Actieve ongecontroleerde aritmie.
  • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën binnen 6 maanden na screening (bijvoorbeeld aanhoudende Vtach, Vfib, Torsades de Pointes).
  • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker op zijn plaats.
  • Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door ≥ 2 opeenvolgende bloeddrukmetingen met systolische bloeddruk> 170 mm Hg en diastolische bloeddruk> 105 mm Hg bij screening.
• Screening 12-lead EKG met een basislijn QTCF (correctie van Fridericia)> 480 msec.
• Niet in staat om capsules of ziekte te slikken die de gastro -intestinale functie aanzienlijk beïnvloeden, zoals het Malabsorptie -syndroom.
• Deelnemers ontvangen medicijnen of stoffen die sterke CYP3A -inductoren zijn.

Omdat de lijsten van deze agenten voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een vaak bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de inschrijving/geïnformeerde toestemmingsprocedures zal de deelnemer worden geadviseerd over het risico van interacties met andere agenten, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw vrij verkrijgbare geneeskunde of kruidenproduct overweegt.

• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Patiënten die ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen hebben die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden of de naleving van de studie -eisen kunnen beperken.
• Onvermogen om te voldoen aan protocol verplichte beperkingen.