En undersøgelse af roginolisib (IOA-244) i kombination med dostarlimab med eller uden docetaxel i metastatisk ikke-cell lungekræft (NSCLC) patienter (PULMO-01)

Inkluderingskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥18 år inkluderet på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af kravene i denne protokol.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status for 0 til 1.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet trin IIIB/IV eller tilbagevendende ikke-squamous NSCLC.
5. Har målbar sygdom pr. RECIST v1.1 som bestemt af efterforskeren. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område betragtes som målbare, hvis progression er blevet demonstreret i sådanne læsioner.
6. Dokumenteret progression af radiografisk sygdom på eller efter tidligere anti-PD (L) 1-terapi og platinekemoterapi eller efter standardimmunoterapi uden kemoterapi i overensstemmelse med plejestandarden.

7. Mandlige eller kvindelige patienter med børnebærende potentiale skal være villige til at bruge meget effektive former for prævention (se bilag 3 for detaljer om meget effektive metoder til prævention og definitioner af kvinder med fødedygtige potentiale [WOCBP] og af frugtbare mænd):

   1. Kvinder af fødedygtige potentiale (WOCBP) skal have en negativ serumtest i henhold til lokale retningslinjer under screening og EOT og er enige om at have regelmæssig urin graviditetstest under hele undersøgelsen. WOCBP skal acceptere at bruge en meget effektiv metode til prævention og afstå fra at donere æg i hele undersøgelsen og indtil 4 måneder efter sidste dosis Imp;
   2. Mandlige patienter skal blive enige om at bruge barriere-metode til prævention [kondom plus spermicid] fra screening gennem sikkerhedsopfølgningsbesøg, mindst 1 måned efter den sidste dosis Imp. Mænd bør afstå fra at donere sæd fra dagen for den første dosis af Imp, under hele undersøgelsen og indtil 3 måneder efter sidste dosis af Imp. Mænd med partnere med børnebærende potentiale skal også være villige til at sikre, at deres partner bruger en meget effektiv metode til prævention i samme varighed. Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barriere -metode -prævention (f.eks. Kondom plus spermicid gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller nyfødte.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at sluge mad eller enhver tilstand i den øvre mave -tarmkanal, der udelukker administration af orale medicin.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet pladecamle NSCLC.
3. Tidligere behandlet med dostarlimab eller docetaxel.

4. Har tidligere markant medicinsk historie og AE'er:

   1. Historie om en tidligere klasse 3 eller 4 immunrelateret AE (IRAE) eller en hvilken som helst okulær IRAE fra tidligere immunterapi, som ikke reagerede på kortikosteroidbehandling eller løst med behandlingsafbrydelser og vendte tilbage til mindst klasse 1; Immunemedierede alvorlige neurologiske begivenheder af enhver grad (f.eks. Myasthenisk syndrom/myasthenia gravis, encephalitis, guillain-tarm syndrom eller tværgående myelitis), eksfoliativ dermatitis af enhver karakter (SJS, Tens eller kjole syndrom) eller myocarditis af enhver karakter.
   2. Er ikke kommet sig efter toksisk virkning (er) af forudgående terapi til ≤ grad 1, bortset fra alopecia eller træthed eller neuropati, som skal være ≤ grad 2.
   3. Aktiv autoimmun proces (f.eks. Rheumatoid arthritis, moderat eller svær psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom, immuncolitis), der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år. Udskiftningsterapi (f.eks. Thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidudskiftningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) Betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
   4. Kendte aktive CNS -metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.

   jeg. Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden bevis for progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen bevis for nye eller forstørrede hjernemetastaser og har ikke krævet steroider i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling. e. Historie om langt QT -syndrom eller historie eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, der efter efterforskerens mening er klinisk meningsfuld. Screening af QTC -interval> 450 millisekunder er udelukket (korrigeret af Fridericia). I tilfælde af at en enkelt QTC er> 450 millisekunder, kan patienten tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTC for de 3 EKG'er er <450 millisekunder. For patienter med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS -interval> 120 msek) kan JTC -intervallet bruges i stedet for QTC med sponsorgodkendelse. JTC skal være <340 millisekunder, hvis JTC bruges i stedet for QTC. Patienter med venstre bundtgrenblok er udelukket.

   f. Historie om eller den nuværende risikofaktor for Torsade de Pointes (f.eks. Hjertesvigt, hypokalæmi eller en familiehistorie med langt QT -syndrom). g. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjerte -kar -sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (<6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (<6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller nogen af ​​følgende (<6 måneder før tilmelding): Akut Coronary Syndromes, Coronary Angiaration klasse II) Podning, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, herunder anden grad (type 2) eller tredje grad AV -blok, kardiomyopati, pericarditis eller myocarditis.

   h. Enhver historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis. jeg. Historie om allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation. j. Cirrhose eller den nuværende ustabile lever- eller galdesygdom pr. Undersøgervurdering defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encephalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, øsofageal/ gastrisk varices, vedvarende gulsot k. Kvinder, der er gravide eller ammer l. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. m. Patienter med aktiv malignitet kræver samtidig indgriben eller tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræftformer, og følgende kræft i situ: blære, gastrisk, tyktarm, endometrial, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst), medmindre der blev opnået en fuldstændig remission mindst 2 år før undersøgelsesindgangen og ingen yderligere terapi er påkrævet i undersøgelsesperioden.

   n. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der efter efterforskerens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, undersøgelseslægemiddeladministration eller ville forringe patientens evne til at modtage protokolterapi.

5. Behandling med anticancer -medicin, undersøgelsesmedicin, kirurgi og/eller stråling inden for følgende interval før den første administration af undersøgelsesmedicin:

   1. <90 dage for forudgående taxan.
   2. <14 dage til kemoterapi, målrettet lille molekylebehandling, kirurgisk resektion af læsioner eller strålebehandling (forudgående palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 14 dage før undersøgelsen af ​​lægemiddeladministration). Patienter må heller ikke kræve kortikosteroider og må have komme sig efter pneumonitis som et resultat af behandling og ikke fremvise bevis for pneumonitis i mindst 1 måned. En 1-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling til ikke-CNS-sygdom med sponsorgodkendelse. Bemærk: Brugen af ​​denosumab er tilladt.
   3. <14 dage for en tidligere PD1-sti-målrettet agent.
   4. <28 dage til tidligere monoklonalt antistof anvendt til anticancerterapi med undtagelse af PD1-pathway-målrettede midler.
   5. <28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før den første dosis til alle andre undersøgelsesundersøgelsesmedicin eller -indretninger. For undersøgelsesagenter med lange halvlives (f.eks.> 5 dage) kræver tilmelding inden den femte halveringstid medicinsk monitor godkendelse.
   6. Strålebehandling -i mindst 6 uger fra tidligere radioisotopbehandling. Bemærk: Undersøgelsesagenter, der ikke er designet som antineoplastisk behandling, men som bruges i kombination med standardterapier, er tilladt.
6. Modtagelse af en immunsuppressiv baseret behandling af enhver grund (inklusive kronisk anvendelse af systemisk kortikosteroid i doser> 10 mg/dag prednisonækvivalent) inden for 14 dage før den første dosis af studiebehandling. Anvendelse af inhalerede eller aktuelle steroider (inklusive, men ikke begrænset til cremer eller intraartikulær injektion) eller kort kortikosteroidanvendelse til radiografiske procedurer eller systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg er tilladt.
7. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt startterapi, mens de var under forsøg. Med hensyn til anden type vacciner, inklusive SARS-CO2-vacciner, er tilladt.
8. Kendt allergi eller reaktion på enhver komponent i enten undersøgelsesmedicin eller formuleringskomponenter.
9. Kendt alkohol eller andet stofmisbrug.

10. Laboratorie- og medicinsk historieparametre ikke inden for protokoldefineret rækkevidde. Cyklus 1 Dag 1 Laboratorievurderinger til bestemmelse af støtteberettigelse behøver ikke at udføres, hvis screeningslaboratorievurderingerne blev udført inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1. Hvis screeningslaboratorievurderingerne blev udført mere end 7 dage før cyklus 1 dag 1, skal hæmatologien og serumkemilaboratorieresultaterne bekræftes op til 3 dage før behandlingsinitiering på cyklus 1 dag 1.

    1. Absolut neutrofil tælling <1,5 × 109/L.
    2. Blodpladetælling <100 × 109/l.
    3. Hemoglobin <9 g/dL (transfusion er acceptabel for at opfylde dette kriterium).
    4. Serumkreatinin ≥ 1,5 × institutionel øvre grænse for normal (ULN) eller målt eller beregnet kreatininklarering (CRCL) (glomerulær filtreringshastighed kan også bruges i stedet for kreatinin eller CRCL) <50 ml/min til patienter med kreatininniveauer> 1,5 × institutionel uln.
    5. Aspartataminotransferase (AST) eller alt ≥ 2,5 × Uln i fravær af levermetastaser eller ≥ 5 × ULN med levermetastaser ved screening.
    6. Total Bilirubin ≥ 1,2 × ULN er udelukket, medmindre direkte bilirubin er ≤ Uln. Hvis der ikke er nogen institutionel ULN, skal Direct Bilirubin være <40% af det samlede bilirubin for at være berettiget (undtagen patienter med Gilbert -syndrom, som skal have total bilirubin <51,3 μmol/L).
    7. International normaliseret forhold eller protrombintid (PT)> 1,5 × ULN.
    8. Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT)> 1,5 × Uln.
    9. Bevis for akut infektion af hepatitis B-virus (HBV) (for eksempel: positivt for HBsAg, Anti-HBC, IgM anti-HBC og negativt for anti-HBS), hepatitis C-virus (HCV) (for eksempel: HCV-antistofreaktiv; HCV RNA detekteret) og human immunodeficiency virus (HIV). Patienter, der er på stabil antiviral terapi for deres virale infektion af hepatitis (f.eks. HBV, HCV) eller HIV (dvs. i mindst 12 måneder) og villige til at forblive på disse under og i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen, og/eller asymptomatiske er berettigede til undersøgelsen.