Uno studio di Roginolisib (IOA-244) in combinazione con dostarlimab con o senza docetaxel nei pazienti con carcinoma polmonare non piccole a cellule metastatiche (NSCLC) (PULMO-01)

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età compresa, al momento della firma del consenso informato.
2. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità ai requisiti di questo protocollo.
3. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 1.
4. Stadio IIIB/IV istologicamente o citologicamente confermato o NSCLC non squamoso ricorrente.
5. Avere una malattia misurabile per RECIST v1.1 come determinato dallo investigatore. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni.
6. Progressione documentata della malattia radiografica a seguito o dopo la precedente terapia anti-PD (L) 1 e chemioterapia al platino o dopo l'immunoterapia standard senza chemioterapia in conformità con lo standard di cura.

7. I pazienti maschi o femmine di potenziale che portano il bambino devono essere disposti a utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci (fare riferimento all'appendice 3 per i dettagli su metodi altamente efficaci di contraccezione e definizioni di donne del potenziale di gravidanza [WOCBP] e di uomini fertili):

   1. Le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP) devono avere un test sierico negativo secondo le linee guida locali durante lo screening e l'EOT e accettano di avere test regolari di gravidanza nelle urine durante lo studio. Il WOCBP deve accettare di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace e astenersi dal donare le uova durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di IMP;
   2. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il metodo di contraccezione barriera [condom più spermicida] dallo screening attraverso la visita di follow-up della sicurezza, almeno 1 mese dopo l'ultima dose di IMP. Gli uomini dovrebbero astenersi dal donare lo sperma dal giorno della prima dose di imp, durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Gli uomini con partner del potenziale che portano i bambini devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo di contraccezione altamente efficace per la stessa durata. Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento dovrebbero essere consigliati di utilizzare la contraccezione del metodo barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di ingoiare il cibo o qualsiasi condizione del tratto gastrointestinale superiore che preclude la somministrazione di farmaci orali.
2. NSCLC squamoso istologicamente o citologicamente confermato.
3. Precedentemente trattato con dostarlimab o docetaxel.

4. Avere una storia medica e eventi avversi significativi precedenti:

   1. Storia di una precedente AE (IRAE) di grado 3 o 4 di grado immunoe o qualsiasi IRAE oculare di grado da precedente immunoterapia che non ha risposto alla terapia corticosteroide o risolta con interruzioni del trattamento e restituite ad almeno grado 1; Eventi neurologici gravi immunomemiti di qualsiasi grado (ad es. Sindrome miastenica/miastenia grave, encefalite, sindrome da bar-barré Guillain o mielite trasversale), dermatite esfoliativa di qualsiasi grado (SJS, TENS o sindrome del vestito) o miocardite di qualsiasi grado.
   2. Non si sono ripresi da effetti tossici della terapia precedente a ≤ grado 1, diverso dall'alopecia o dalla fatica o dalla neuropatia che deve essere ≤ grado 2.
   3. Processo autoimmune attivo (ad es. Artrite reumatoide, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, immune colite) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia di corticosteroidi fisiologiche per l'insufficienza surrenale o ipofisaria, ecc.) Non è considerata una forma di trattamento sistemico.
   4. Metastasi del SNC attive conosciute e/o meningite carcinomatosa.

   io. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio e eventuali sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno prove di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e non hanno richiesto steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento dello studio. e. Storia della sindrome di QT lunga o storia o presenza di un ECG anormale che, secondo lo investigatore, è clinicamente significativo. Lo screening dell'intervallo QTC> 450 millisecondi è escluso (corretto dalla frigo). Nel caso in cui un singolo QTC sia> 450 millisecondi, il paziente può iscriversi se il QTC medio per i 3 ECG è <450 millisecondi. Per i pazienti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS> 120 msec), l'intervallo JTC può essere utilizzato al posto del QTC con l'approvazione dello sponsor. Il JTC deve essere <340 millisecondi se JTC viene utilizzato al posto del QTC. I pazienti con blocco di ramo del fascio sinistro sono esclusi.

   F. Storia o fattore di rischio attuale per Torsade de Pointes (ad es. Insufficienza cardiaca, ipokalamia o una storia familiare di sindrome di Long QT). G. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente/ictus vascolare cerebrale (<6 mesi prima dell'iscrizione), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'iscrizione), Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione del cuore di New York) o qualsiasi Classifica di Associazione Corta di New York) Innesto, aritmia cardiaca grave che richiede farmaci tra cui blocco AV di secondo grado (tipo 2) o terzo grado, cardiomiopatia, pericardite o miocardite.

   H. Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite. io. Storia del trapianto di cellule staminali alogeniche o del trapianto di organi. J. Cirrosi o attuale epatica instabile o malattia biliare per valutazione dello investigatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagea/ gastrica, ittero persistente K. Donne incinte o allattamento al seno l. Infezione attiva che richiede terapia sistemica. M. I pazienti con malignità attiva che richiedono un intervento simultaneo o precedenti neoplasie (tranne i tumori della pelle non melanoma e i seguenti tumori in situ: vescica, gastrici, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dello studio dell'ingresso e non è necessario ulteriori terapia durante il periodo di studio.

   N. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, secondo l'opinione dell'investigatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione di farmaci di studio o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo.

5. Trattamento con farmaci antitumorali, farmaci investigativi, chirurgia e/o radiazioni entro il seguente intervallo prima della prima somministrazione del farmaco di studio:

   1. <90 giorni per il taxano precedente.
   2. <14 giorni per la chemioterapia, terapia di piccole molecole mirate, resezione chirurgica di lesioni o radioterapia (la radioterapia palliativa precedente deve essere stata completata almeno 14 giorni prima della somministrazione di farmaci). Inoltre, i pazienti non devono richiedere corticosteroidi e devono essersi recuperati dalla polmonite a causa del trattamento e non mostrare alcuna evidenza di polmonite per almeno 1 mese. Un lavaggio di 1 settimana è consentito per le radiazioni palliative alla malattia non CNS con l'approvazione dello sponsor. Nota: è consentito l'uso di denosumab.
   3. <14 giorni per un precedente agente mirato al percorso PD1.
   4. <28 giorni per il precedente anticorpo monoclonale utilizzato per la terapia antitumorale ad eccezione degli agenti mirati al percorso PD1.
   5. <28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose per tutti gli altri farmaci o dispositivi di studio investigativo. Per gli agenti investigativi con lunghe emivite (ad es.> 5 giorni), l'iscrizione prima della quinta emivita richiede l'approvazione del monitor medico.
   6. Radioterapia -Almeno 6 settimane dalla precedente terapia radioisotopo. Nota: sono consentiti agenti studiati che non sono progettati come trattamento antineoplastico ma utilizzati in combinazione con terapie standard.
6. Ricevere un trattamento basato su immuno-soppressione per qualsiasi motivo (incluso l'uso cronico del corticosteroide sistemico a dosi> 10 mg/giorno di prednisone equivalente) entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Uso di steroidi inalati o topici (inclusi ma non limitati a creme o iniezione intra-articolare) o brevi corticosteroidi per procedure radiografiche o corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg.
7. Hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dal previsto inizio della terapia di studio durante il processo. Per quanto riguarda gli altri tipi di vaccini, inclusi i vaccini SARS-CO2, sono ammessi.
8. Allergia nota o reazione a qualsiasi componente di farmaci di studio o componenti di formulazione.
9. Alcol noto o altro abuso di sostanze.

10. Parametri di storia di laboratorio e medica non nell'intervallo definito dal protocollo. Ciclo 1 giorno 1 Le valutazioni di laboratorio per la determinazione dell'ammissibilità non devono essere eseguite se le valutazioni di laboratorio di screening sono state eseguite entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1. Se le valutazioni del laboratorio di screening sono state eseguite più di 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1, i risultati del laboratorio di ematologia e di chimica sierica devono essere confermati fino a 3 giorni prima dell'inizio del trattamento sul ciclo 1 giorno 1.

    1. Conte di neutrofili assoluti <1,5 × 109/L.
    2. Conte di piastrine <100 × 109/L.
    3. Emoglobina <9 G/dL (la trasfusione è accettabile per soddisfare questo criterio).
    4. La creatinina sierica ≥ 1,5 × limite superiore istituzionale della clearance della creatinina normale (ULN) o misurata o calcolata (CRCL) (la velocità di filtrazione glomerulare può anche essere utilizzata al posto della creatinina o CRCL) <50 ml/min per pazienti con livelli di creatinina> 1,5 × ULN istituzionale.
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) o ALT ≥ 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o ≥ 5 × ULN con metastasi epatiche allo screening.
    6. La bilirubina totale ≥ 1,2 × ULN è esclusa a meno che la bilirubina diretta non sia ≤ Uln. Se non esiste un ULN istituzionale, allora la bilirubina diretta deve essere ammissibile <40% della bilirubina totale (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina totale <51,3 μmol/L).
    7. Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT)> 1,5 × ULN.
    8. Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT)> 1,5 × ULN.
    9. Prove di infezione acuta del virus dell'epatite B (HBV), (ad esempio: positivo per HBSAG, anti-HBC, IgM Anti-HBC e negativo per anti-HBS), virus dell'epatite C (HCV) (ad esempio: anticorpo HCV reattivo; HCV rilevato) e virus dell'immunodeficia umana (HIV). I pazienti che sono in terapia antivirale stabile per la loro infezione virale di epatite (ad es. HBV, HCV) o HIV (cioè per almeno 12 mesi) e disposti a rimanere su questi durante e per 6 mesi dopo il trattamento della fine dello studio e/o asintomatici sono ammissibili allo studio.