Um estudo de roginolisibe (IOA-244) em combinação com o Dostarlimab com ou sem docetaxel em pacientes metastáticos de câncer de pulmão não pequenos (NSCLC) (PULMO-01)

Critérios de inclusão:

1. Masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade inclusiva, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos deste protocolo.
3. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0 a 1.
4. Histologicamente ou citologicamente confirmado estágio IIIB/IV ou NSCLC não quadrado recorrente.
5. Possui uma doença mensurável por RECIST v1.1, conforme determinado pelo investigador. As lesões tumorais situadas em uma área anteriormente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão for demonstrada nessas lesões.
6. Progressão da doença radiográfica documentada em ou após a terapia anterior anti-PD (L) 1 e quimioterapia de platina ou após imunoterapia padrão sem quimioterapia de acordo com o padrão de atendimento.

7. Pacientes masculinos ou femininos do potencial de proteção dos filhos devem estar dispostos a usar formas de contracepção altamente eficazes (consulte o Apêndice 3 para obter detalhes sobre métodos altamente eficazes de contracepção e definições de mulheres de potencial de gravidez [WOCBP] e de homens férteis):

   1. As mulheres do potencial de gravidez (WOCBP) devem fazer um teste de soro negativo conforme as diretrizes locais durante a triagem e o EOT e concordar em fazer testes regulares de gravidez na urina durante todo o estudo. O WOCBP deve concordar em usar um método de contracepção altamente eficaz e abster -se de doar ovos durante todo o estudo e até 4 meses após a última dose de IMP;
   2. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar o método de contracepção de barreira [preservativo mais espermicida] da triagem através da visita de acompanhamento de segurança, pelo menos 1 mês após a última dose de IMP. Os homens devem abster -se de doar espermatozóides do dia da primeira dose de Imp, durante todo o estudo e até 3 meses após a última dose de imp. Homens com parceiros do potencial de criação de filhos também devem estar dispostos a garantir que seu parceiro use um método de contracepção altamente eficaz pela mesma duração. Homens com parceiros grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar a contracepção do método de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição ao feto ou no neonato.

Critérios de exclusão:

1. Incapacidade de engolir alimentos ou qualquer condição do trato gastrointestinal superior que impeça a administração de medicamentos orais.
2. NSCLC escamoso histologicamente ou citologicamente confirmado.
3. Anteriormente tratados com Dostarlimab ou docetaxel.

4. Tem histórico médico significativo prévio e AES:

   1. História de um AE relacionado a grau anterior ou 4 (IRAE) ou qualquer IRA ocular de grau de imunoterapia anterior que não respondeu à terapia com corticosteróides ou resolvida com interrupções do tratamento e retornou ao menos 1 grau 1; Eventos neurológicos graves imunemediados de qualquer grau (por exemplo, síndrome miostênica/miastenia gravis, encefalite, síndrome de Guillain-Barré ou mielite transversal), dermatite esfoliativa de qualquer grau (SJS, TENS ou síndrome de vestir), ou miocardite de qualquer grau.
   2. Não se recuperaram de efeitos tóxicos de terapia anterior para ≤ grau 1, exceto alopecia ou fadiga ou neuropatia que devem ser ≤ grau 2.
   3. Processo autoimune ativo (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite imunológica) que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de corticosteróide fisiológica ou corticosteróide para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
   4. Metástases conhecidas do SNC ativo do SNC e/ou meningite carcinomatosa.

   eu. NOTA: Os pacientes com metástases cerebrais tratadas anteriormente podem participar, desde que sejam estáveis ​​(sem evidência de progressão pela imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidências de tratamento novo ou aumentado de metástases cerebrais e não exigem esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. e. História da síndrome do QT longa ou história ou presença de um ECG anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. O intervalo QTC de triagem> 450 milissegundos é excluído (corrigido pela Fridericia). No caso de um único QTC ser> 450 milissegundos, o paciente pode se inscrever se o QTC médio para os 3 ECGs for <450 milissegundos. Para pacientes com um atraso de condução intraventricular (intervalo de QRS> 120 ms), o intervalo JTC pode ser usado no lugar do QTC com a aprovação do patrocinador. O JTC deve ser <340 milissegundos se o JTC for usado no lugar do QTC. Pacientes com bloco de ramificação esquerdo são excluídos.

   f. História ou fator de risco atual para Torsade de Pointeses (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia ou histórico familiar de longa síndrome do QT). g. Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrolment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrolment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), or any of the following (<6 months prior to enrolment): acute coronary syndromes, coronary angioplasty or bypass enxerto, arritmia cardíaca grave que requer medicamentos, incluindo bloco AV de segundo grau (tipo 2) ou terceiro grau, cardiomiopatia, pericardite ou miocardite.

   h. Qualquer história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite. eu. História do transplante de células -tronco alogênicas ou transplante de órgãos. j. Cirrose ou doenças hepáticas instáveis ​​atuais por avaliação do investigador definida pela presença de ascites, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas/ gástricas, icterícia persistente K. Mulheres grávidas ou amamentando l. Infecção ativa que requer terapia sistêmica. m. Pacientes com malignidade ativa que requerem intervenção simultânea ou neoplasias anteriores (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, gástrica, cólon, endometrial, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma referência completa tenha sido atingido pelo menos 2 anos antes da entrada de estudos, e não a entrada adicional, não é necessária.

   n. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação do estudo, estudar administração de medicamentos ou prejudicar a capacidade do paciente de receber terapia com protocolo.

5. Tratamento com medicamentos anticâncer, medicamentos para investigação, cirurgia e/ou radiação dentro do intervalo a seguir antes da primeira administração do medicamento do estudo:

   1. <90 dias para taxano anterior.
   2. <14 dias para quimioterapia, terapia direcionada para pequenas moléculas, ressecção cirúrgica de lesões ou radioterapia (a radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes da administração de medicamentos para estudar). Os pacientes também não precisam de corticosteróides e devem ter se recuperado da pneumonite como resultado do tratamento e não mostrar evidências de pneumonite por pelo menos 1 mês. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa para doença não CNS com aprovação do patrocinador. Nota: O uso do denosumab é permitido.
   3. <14 dias para uma via PD1 anterior agente direcionado a via.
   4. <28 dias para anticorpo monoclonal anterior usado para terapia anticâncer, com exceção dos agentes direcionados à via PD1.
   5. <28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose para todos os outros medicamentos ou dispositivos de estudo de investigação. Para agentes de investigação com half-lives longos (por exemplo,> 5 dias), a inscrição antes da quinta meia-vida requer a aprovação do monitor médico.
   6. Radioterapia -pelo menos 6 semanas da terapia prévia do radioisótopo. Nota: Os agentes de investigação que não são projetados como tratamento antineoplásico, mas são permitidos em combinação com terapias padrão.
6. Recebendo um tratamento baseado em supressor imune por qualquer motivo (incluindo o uso crônico de corticosteróide sistêmico em doses> 10 mg/dia equivalente a prednisona) dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. O uso de esteróides inalados ou tópicos (incluindo, entre outros, cremes ou injeção intra-articular) ou um breve uso de corticosteróides para procedimentos radiográficos ou corticosteróides sistêmicos ≤ 10 mg.
7. Receberam uma vacina ao vivo dentro de 30 dias após o início da terapia de estudo planejada durante o estudo. Com relação a outros tipos de vacinas, incluindo vacinas SARS-Co2, são permitidas.
8. Alergia ou reação conhecidas a qualquer componente de medicamentos ou componentes de formulação de estudo.
9. Álcool conhecido ou outro abuso de substâncias.

10. Parâmetros de laboratório e histórico médico não dentro da faixa definida por protocolo. Ciclo 1 dia 1 As avaliações laboratoriais para a determinação da elegibilidade não precisam ser realizadas se as avaliações do laboratório de triagem forem realizadas dentro de 7 dias após o ciclo 1 dia 1. Se as avaliações do laboratório de triagem foram realizadas mais de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1, os resultados do laboratório de hematologia e química sérica devem ser confirmados até 3 dias antes do início do tratamento no ciclo 1 dia 1.

    1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 109/L.
    2. Contagem de plaquetas <100 × 109/L.
    3. Hemoglobina <9 g/dL (a transfusão é aceitável para atender a esse critério).
    4. Creatinina sérica ≥ 1,5 × Limite superior institucional da depuração de creatinina normal (ULN) ou medida ou calculada (CRCL) (a taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da creatinina ou CRCL) <50 ml/min para pacientes com níveis de creatinina> 1,5 × ULN institucional.
    5. Aspartato aminotransferase (AST) ou ALT ≥ 2,5 × ULN na ausência de metástases hepáticas ou ≥ 5 × ULN com metástases hepáticas na triagem.
    6. A bilirrubina total ≥ 1,2 × ULN é excluída, a menos que a bilirrubina direta seja ≤ ULN. Se não houver ULN institucional, a bilirrubina direta deve ser <40% da bilirrubina total para ser elegível (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total <51,3 μmol/L).
    7. Relação normalizada internacional ou tempo de protrombina (PT)> 1,5 × ULN.
    8. Tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT)> 1,5 × ULN.
    9. Evidência de infecção aguda do vírus da hepatite B (HBV), (por exemplo: positivo para HBSAG, anti-HBC, IgM anti-HBC e negativo para anti-HBs), vírus da hepatite C (HCV) (por exemplo: hivorpo reativo do HCV) e o vírus do RNA de HCV) e o vírus imunode-humano (HCV). Pacientes que estão em terapia antiviral estável para sua infecção viral de hepatite (por exemplo, HBV, HCV) ou HIV (ou seja, por pelo menos 12 meses) e dispostos a permanecer neles durante e 6 meses após o final do tratamento do estudo e/ou assintomáticos são elegíveis para o estudo.