Un estudio de roginolisib (IOA-244) en combinación con dostarlimab con o sin docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásicas (NSCLC) (PULMO-01)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 a 1.
4. Etapa IIIB/IV o recurrente de CPNLC no escamoso recurrente histológica o citológicamente.
5. Tener enfermedad medible por recist v1.1 según lo determine el investigador. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en tales lesiones.
6. Progresión de enfermedad radiográfica documentada en o después de la terapia previa anti-PD (L) 1 y quimioterapia del platino o después de la inmunoterapia estándar sin quimioterapia de acuerdo con el estándar de atención.

7. Los pacientes masculinos o femeninos del potencial de relleno de niños deben estar dispuestos a utilizar formas de anticoncepción altamente efectivas (consulte el Apéndice 3 para obtener detalles sobre métodos de anticoncepción y definiciones altamente efectivos de mujeres de potencial fértil [WOCBP] y de hombres fértiles):

   1. Las mujeres de potencial de maternidad (WOCBP) deben tener una prueba de suero negativa según las pautas locales durante el examen y el EOT y aceptar realizar pruebas regulares de embarazo de orina durante todo el estudio. WOCBP debe aceptar usar un método de anticoncepción altamente efectivo y abstenerse de donar huevos durante todo el estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de IMP;
   2. Los pacientes masculinos deben acordar usar el método de anticoncepción de barrera [condón más espermicida] de la detección a través de la visita de seguimiento de seguridad, al menos 1 mes después de la última dosis de IMP. Los hombres deben abstenerse de donar espermatozoides desde el día de la primera dosis de IMP, durante todo el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de IMP. Los hombres con parejas de potencial de hijos también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja use un método de anticoncepción altamente efectivo durante la misma duración. Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que usen la anticoncepción del método de barrera (por ejemplo, el condón más el gel espermicida) para evitar la exposición al feto o al neonato.

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para tragar alimentos o cualquier condición del tracto gastrointestinal superior que impida la administración de medicamentos orales.
2. NSCLC escamoso confirmado histológicamente o citológicamente.
3. Previamente tratado con dostarlimab o docetaxel.

4. Tener un historial médico y AES significativo previo:

   1. Historia de un AE (IRAE) de grado 3 o 4 de grado anterior (IRAE) o cualquier IRAE ocular de grado de inmunoterapia previa que no respondió a la terapia con corticosteroides ni se resolvió con las interrupciones del tratamiento y volvió al menos al grado 1; Eventos neurológicos severos inmunemediados de cualquier grado (por ejemplo, síndrome miasténico/miastenia gravis, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré o mielitis transversal), dermatitis exfoliativa de cualquier grado (SJS, TENS o Síndrome de vestimenta) o miocarditis de cualquier grado.
   2. No se han recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa a ≤ Grado 1, aparte de la alopecia o la fatiga o la neuropatía que debe ser ≤ Grado 2.
   3. Proceso autoinmune activo (por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis moderada o severa, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmune) que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (por ejemplo, thiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
   4. Metástasis activas del SNC conocidas y/o meningitis carcinomatosa.

   i. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento de estudio y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base), no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas y no han requerido esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. mi. Historia de síndrome de Qt largo o historia o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Detección de intervalo QTC> 450 milisegundos se excluye (corregido por Fridericia). En el caso de que un solo QTC sea> 450 milisegundos, el paciente puede inscribirse si el QTC promedio para los 3 ECG es <450 milisegundos. Para pacientes con un retraso de conducción intraventricular (intervalo QRS> 120 ms), el intervalo JTC puede usarse en lugar del QTC con la aprobación del patrocinador. El JTC debe ser <340 milisegundos si JTC se usa en lugar del QTC. Los pacientes con bloque de rama del paquete izquierdo están excluidos.

   F. Historial o factor de riesgo actual para el torsade de puntos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipocalemia o antecedentes familiares de síndrome de QT largo). gramo. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular/accidente cerebrovascular cerebral (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ clasificación de la asociación cardíaca de Nueva York II), o cualquiera de los siguientes (<6 meses antes del enriquecimiento): sindromado de la coronario, el sindromado, el sindromado de la coronario, la coronario, la coronario, o cualquiera de los siguientes) o el siguiente. injerto, arritmia cardíaca grave que requiere medicamentos, incluidos el bloque de AV de segundo grado (tipo 2) o de tercer grado, miocardiopatía, pericarditis o miocarditis.

   h. Cualquier antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis. i. Historia de trasplante de células madre alogénicas o trasplante de órganos. j. Cirrosis o enfermedad inestable actual o enfermedad biliar por evaluación de investigadores definidos por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágales/ gástricos, ictericia persistente k. Mujeres embarazadas o amamantando l. Infección activa que requiere terapia sistémica. metro. Los pacientes con malignidad activa que requieren intervención concurrente o tumores malignos anteriores (excepto los cánceres de piel no melanoma, y ​​los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrica, colon, endometrio, endometrio, cervical/displasia, melanoma o seno) a menos que se lograra una remisión completa al menos 2 años antes de la entrada al estudio y no se requiere una terapia adicional durante el período de estudio.

   norte. Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación del estudio, el estudio de la administración de medicamentos o perjudicar la capacidad del paciente para recibir la terapia de protocolo.

5. Tratamiento con medicamentos contra el cáncer, medicamentos de investigación, cirugía y/o radiación dentro del siguiente intervalo antes de la primera administración del fármaco del estudio:

   1. <90 días para Taxane anterior.
   2. <14 días para la quimioterapia, la terapia de molécula pequeña dirigida, la resección quirúrgica de lesiones o la radioterapia (la radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 14 días antes de estudiar la administración de medicamentos). Los pacientes tampoco deben requerir corticosteroides y deben haberse recuperado de la neumonitis como resultado del tratamiento y no mostrar evidencia de neumonitis durante al menos 1 mes. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa a la enfermedad no del SNS con la aprobación del patrocinador. Nota: Se permite el uso de denosumab.
   3. <14 días para un agente previo dirigido por la ruta PD1.
   4. <28 días para el anticuerpo monoclonal anterior utilizado para la terapia contra el cáncer con la excepción de los agentes dirigidos a la vía PD1.
   5. <28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis para todos los demás medicamentos o dispositivos de estudio de investigación. Para los agentes de investigación con largas vida (por ejemplo,> 5 días), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del monitor médico.
   6. Radioterapia: al menos 6 semanas de la terapia de radioisótopos anteriores. Nota: Se permiten agentes de investigación que no están diseñados como tratamiento antineoplástico pero que se usan en combinación con terapias estándar.
6. Recibir un tratamiento basado en supresiones inmune por cualquier motivo (incluido el uso crónico de corticosteroides sistémicos a dosis> 10 mg/día de prednisona equivalente) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de tratamiento de estudio. El uso de esteroides inhalados o tópicos (incluidos, entre otros, cremas o inyección intraarticular) o un breve uso de corticosteroides para procedimientos radiográficos o corticosteroides sistémicos ≤ 10 mg.
7. Han recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia de estudio mientras está en juicio. Con respecto a otro tipo de vacunas, incluidas las vacunas SARS-Co2, se permiten.
8. Alergia o reacción conocida a cualquier componente de los medicamentos de estudio o los componentes de la formulación.
9. Alcohol conocido u otro abuso de sustancias.

10. Parámetros de laboratorio e historial médico que no están dentro del rango definido por el protocolo. Ciclo 1 Día 1 Las evaluaciones de laboratorio para la determinación de la elegibilidad no deben realizarse si las evaluaciones de laboratorio de detección se realizaron dentro de los 7 días del ciclo 1 día 1. Si las evaluaciones de laboratorio de detección se realizaron más de 7 días antes del ciclo 1 día 1, entonces los resultados del laboratorio de hematología y química sérica deben confirmarse hasta 3 días antes del inicio del tratamiento en el ciclo 1 día 1.

    1. Recuento absoluto de neutrófilos <1.5 × 109/L.
    2. Recuento de plaquetas <100 × 109/L.
    3. Hemoglobina <9 g/dl (la transfusión es aceptable para cumplir con este criterio).
    4. Creatinina sérica ≥ 1.5 × Límite superior institucional de la eliminación de creatinina normal (ULN) o medida o calculada (CRCL) (la tasa de filtración glomerular también se puede usar en lugar de creatinina o CRCL) <50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina> 1.5 × Uln institucional.
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) o ALT ≥ 2.5 × Uln en ausencia de metástasis hepáticas o ≥ 5 × Uln con metástasis hepáticas en la detección.
    6. La bilirrubina total ≥ 1.2 × Uln se excluyen a menos que la bilirrubina directa sea ≤ Uln. Si no hay Uln institucional, entonces la bilirrubina directa debe ser <40% de la bilirrubina total para ser elegible (excepto los pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total <51.3 μmol/L).
    7. Relación internacional normalizada o tiempo de protrombina (PT)> 1.5 × Uln.
    8. Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT)> 1.5 × Uln.
    9. Evidencia de infección aguda del virus de la hepatitis B (VHB) (por ejemplo: positivo para HBSAG, anti-HBC, IgM anti-HBC y negativo para anti-HBS), virus de la hepatitis C (VHC) (por ejemplo: reactivo de anticuerpo del VHC; ARN detectado el ARN) y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Los pacientes que están en terapia antiviral estable por su infección viral de hepatitis (por ejemplo, VHB, VHC) o VIH (es decir, durante al menos 12 meses) y están dispuestos a permanecer en esto durante y durante 6 meses después del final del tratamiento del estudio, y/o asintomáticos son elegibles para el estudio.