Исследование рогинолизиба (IOA-244) в сочетании с достарлимабом с доцетакселом или без них у пациентов с метастатическим не малым раком легких (NSCLC) (PULMO-01)

Критерии включения:

1. Мужчина или самка ≥18 лет включительно, во время подписания информированного согласия.
2. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает в себя соответствие требованиям этого протокола.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние от 0 до 1.
4. Гистологически или цитологически подтвержденная стадия IIIB/IV или рецидивирующий неквамузный NSCLC.
5. Имеют измеримое заболевание на распределение v1.1, как определено исследователем. Поражения опухоли, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
6. Документированное рентгенографическое прогрессирование заболевания на или после предыдущей терапии против PD (L) 1 и химиотерапии платиной или после стандартной иммунотерапии без химиотерапии в соответствии со стандартом лечения.

7. Мужские или женские пациенты с детским потенциалом должны быть готовы использовать высокоэффективные формы контрацепции (см. Приложение 3 для получения подробной информации о высокоэффективных методах контрацепции и определениях женщин-детородного потенциала [WOCBP] и плодородных мужчин):

   1. Женщины детородного потенциала (WOCBP) должны проходить отрицательный тест на сыворотку в соответствии с местными руководящими принципами во время скрининга и EOT и соглашаются с регулярным тестированием на беременность в моче на протяжении всего исследования. WOCBP должен согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции и воздерживаться от пожертвования яиц на протяжении всего исследования и до 4 месяцев после последней дозы IMP;
   2. Пациенты мужского пола должны согласиться использовать барьерный метод контрацепции [презерватив плюс спермицид] от скрининга до последующего посещения безопасности, по крайней мере, через 1 месяц после последней дозы ИМП. Мужчины должны воздерживаться от пожертвования спермы со дня первой дозы IMP, на протяжении всего исследования и до 3 месяцев после последней дозы IMP. Мужчины с партнерами по детскому потенциалу также должны быть готовы обеспечить, чтобы их партнер использовал высокоэффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности. Мужчикам с беременными или кормящими партнерами следует рекомендовать использовать контрацепцию барьерного метода (например, презерватив плюс спермицидное гель) для предотвращения воздействия плода или новорожденного.

Критерии исключения:

1. Неспособность глотать пищу или любое состояние верхнего желудочно -кишечного тракта, которое исключает введение пероральных препаратов.
2. Гистологически или цитологически подтвержденные плоскоклеточные NSCLC.
3. Ранее лечилось достарлимабом или доцетакселом.

4. Иметь предшествующую значительную историю болезни и AES:

   1. История предшествующего уровня или 4-х иммумообразного AE (IRAE) или любого глакового глазного IRAE из предшествующей иммунотерапии, которая не реагировала на терапию кортикостероидами или разрешилась с прерыванием лечения и вернулась как минимум 1 класс; иммуманированные тяжелые неврологические события любого уровня (например, миастенический синдром/миастения, энцефалит, синдром Гийяна-Барре или поперечный миелит), отшефолитивный дерматит любого уровня (SJS, десятки или синдром платья) или миокардит любого уровня.
   2. Не восстановились от токсического эффекта (и) предварительной терапии до ≤ степени 1, кроме алопеции, усталости или невропатии, которые должны быть ≤ степень 2.
   3. Активный аутоиммунный процесс (например, ревматоидный артрит, умеренный или тяжелый псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, иммунный колит), который требовал системного лечения за последние 2 года. Заместительная терапия (например, облет, инсулиновый или физиологический кортикостероидный заместительная терапия для недостаточности надпочечников или гипофиза и т. Д.) Не считается формой системного лечения.
   4. Известные активные метастазы ЦНС и/или карциноматозный менингит.

   я. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с ранее лечившимися метастазами в мозге могут участвовать при условии, что они стабильны (без доказательств прогрессирования путем визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы изучаемого лечения, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют никаких признаков новых или увеличивающихся метастазов в мозге и не требуют стероидов как минимум за 7 дней до изучения лечения. эн. История синдрома длинного QT или истории или присутствия аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой. Скрининг QTC -интервал> 450 миллисекунд исключается (исправлено Fridericia). В случае, если один QTC составляет> 450 миллисекунд, пациент может зарегистрироваться, если средний QTC для 3 ЭКГ составляет <450 миллисекунд. Для пациентов с задержкой внутрижелудочковой проводимости (интервал QRS> 120 мсек) интервал JTC может использоваться вместо QTC с утверждением спонсора. JTC должен составлять <340 миллисекунд, если JTC используется вместо QTC. Пациенты с блоком левого пакета исключены.

   фон История или фактор риска текущего риска для Torsade de Pointes (например, сердечная недостаточность, гипокалаемия или семейная история синдрома длинного QT). глин Клинически значимые (то есть активные) сердечно -сосудистые заболевания: церебральная сосудистая авария/инсульт (<6 месяцев до регистрации), инфаркт миокарда (<6 месяцев до зачисления), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ New York Classification Classification Class II) или любая из следующих (6 месяцев до зачисления): Acoutary Coronary Synpromeesponyes, коор. Прививка, серьезная сердечная аритмия, требующая лекарств, включая вторую степень (тип 2) или AV Block третьей степени, кардиомиопатия, перикардит или миокардит.

   час Любая история промежуточных заболеваний легких или пневмонита. я. История трансплантации аллогенных стволовых клеток или трансплантации органов. Дж. Цирроз или текущее нестабильное печень или желчное заболевание на оценку исследователей, определяемая наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоалбуминемии, варикозом пистофагера/ желудка, постоянной желтухи k. Женщины, которые беременны или кормят грудью. Активная инфекция, требующая системной терапии. м Пациенты с активным злокачественным новообразованием, требующим одновременного вмешательства или предыдущих злокачественных новообразований (кроме немеланомы, и следующий рак in situ: мочевой пузырь, желудок, толстая кишка, эндометрия, шейки матки/дисплазия, меланома или грудь), если только полная ремиссия не была достигнута не менее чем за 2 года до начала исследования, и не требуется дополнительная терапия в течение периода исследования.

   не Любое серьезное или неконтролируемое медицинское расстройство или активная инфекция, которая, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в изучении, изучение введения лекарств, или ухудшит способность пациента получать протоколунную терапию.

5. Лечение противоопухолевыми препаратами, исследуемыми препаратами, хирургическим вмешательством и/или радиацией в течение следующего интервала перед первым введением препарата для изучения:

   1. <90 дней для предыдущего таксана.
   2. <14 дней для химиотерапии, целевой малой молекулярной терапии, хирургической резекции поражений или лучевой терапии (предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 14 дней до изучения лекарственного введения). Пациенты также не должны нуждаться в кортикостероидах и должны быть извлечены из пневмонита в результате лечения и не показывают никаких признаков пневмонита в течение не менее 1 месяца. 1-недельное вымывание разрешено для паллиативного излучения, не связанного с CNS с одобрением спонсора. Примечание. Использование деносумаба разрешено.
   3. <14 дней для предыдущего агента, направленного на путь PD1.
   4. <28 дней для предшествующего моноклонального антитела, используемого для противоопухолевой терапии, за исключением агентов, нацеленных на путь PD1.
   5. <28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы для всех других исследовательских препаратов или устройств. Для исследуемых агентов с длинными половинами (например,> 5 дней), зачисление до пятого периода полураспада требует одобрения медицинского монитора.
   6. Лучевая терапия -по крайней мере, 6 недель от предыдущей радиоизотопной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Исследовательские агенты, которые не разработаны как противоопухолевые обработки, но используются в сочетании со стандартными методами терапии.
6. Получение лечения на основе иммуно-супрессии по любой причине (включая хроническое использование системного кортикостероида в дозах> 10 мг/день, эквивалентный преднизон) в течение 14 дней до первой дозы лечения. Использование вдыхаемых или местных стероидов (включая, помимо прочего, кремы или внутрисулярную инъекцию) или краткое использование кортикостероидов для рентгенографических процедур или системных кортикостероидов ≤ 10 мг.
7. Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала учебной терапии во время исследования. Что касается других видов вакцин, включая вакцины SARS-CO2, допускаются.
8. Известная аллергия или реакция на любой компонент либо изученных лекарств, либо компонентов состава.
9. Известный алкоголь или другое злоупотребление психоактивными веществами.

10. Лабораторные параметры и историю болезни не в пределах протокола, определенного диапазоном. Цикл 1 -й день 1 Лабораторные оценки для определения права на участие не нужно выполнять, если оценки лаборатории скрининга были выполнены в течение 7 дней после 1 -го цикла 1 -дневного дня. Если оценки лаборатории скрининга проводились более чем за 7 дней до 1 -го цикла 1 -дневного дня, то результаты лаборатории гематологии и химии сыворотки должны быть подтверждены до 3 дней до начала лечения на 1 -й день 1.

    1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 × 109/л.
    2. Количество тромбоцитов <100 × 109/л.
    3. Гемоглобин <9 г/дл (переливание приемлемо для соответствия этому критерию).
    4. Сывороточный креатинин ≥ 1,5 × институциональный верхний предел нормального (ULN) или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CRCL) (гломерулярная скорость фильтрации также может использоваться вместо креатинина или CRCL) <50 мл/мин для пациентов с уровнями креатинина> 1,5 × институциональная ульн.
    5. Аспартат -аминотрансфераза (AST) или ALT ≥ 2,5 × ULN в отсутствие печеночных метастазов или ≥ 5 × ULN с метастазами в печени при скрининге.
    6. Общая билирубин ≥ 1,2 × ULN исключена, если прямой билирубин не является ≤ uln. Если нет институциональной ULN, то прямой билирубин должен быть <40% от общего билирубина, чтобы иметь право (кроме пациентов с синдромом Гилберта, у которых должен быть общий билирубин <51,3 мкмоль/л).
    7. Международное нормализованное соотношение или время протромбина (PT)> 1,5 × ULN.
    8. Активированное частичное время тромбопластина (APTT)> 1,5 × Uln.
    9. Свидетельство острой инфекции вируса гепатита В (HBV) (например: положительный для HBSAG, анти-HBC, IGM против HBC и отрицательный для анти-HBS), вируса гепатита С (HCV) (например: реактивный антител HCV; HCV-РНК-обнаруживаемый) и вирус иммунодеэфицирования человека (HIV). Пациенты, которые находятся на стабильной противовирусной терапии при их вирусной инфекции гепатита (например, HBV, HCV) или ВИЧ (то есть, в течение как минимум 12 месяцев) и желающие оставаться на них в течение и в течение 6 месяцев после окончания учебного лечения, и/или бессимптомно, имеют право на исследование.