Base redigering af hæmatopoietisk stamcellegenterapi til CD40L-hyperigm-syndrom: Enkelt patientundersøgelse
Base redigering af hæmatopoietisk stamcellegenterapi til CD40L-hyperigm syndrom-single patientundersøgelse
Baggrund:
X-bundet hyper IgM (HIGM) syndrom er forårsaget af en mutation i CD40L-genet. Mennesker med denne sygdom har hvide blodlegemer, der ikke fungerer korrekt. Disse mennesker risikerer alvorlige infektioner og autoimmune sygdomme. Stamcelletransplantation kan helbrede denne sygdom. Transplantation af stamceller, der er doneret af andre mennesker, kan imidlertid have alvorlige komplikationer. En anden tilgang er genterapi; Denne behandling reparerer mutationen i en persons egne stamceller ved basisredigering. Forskere ønsker at vide, om disse basediterede stamceller kan hjælpe mennesker med CD40L-Higm-syndrom.
Objektiv:
At teste base-redigeret stamcelletransplantation hos 1 person med CD40L-HIGM-syndrom.
Støtteberettigelse:
En mand med CD40L-Higm-syndrom.
Design:
Deltager vil blive screenet. Tests vil omfatte medicinsk indikerede billeddannelsesscanninger, blodprøver og en prøve af væv og væske (biopsi) kan tages fra knoglemarven.
Deltager kan gennemgå aferesis for at indsamle stamceller. De indsamlede stamceller gennemgår basisredigering for at reparere mutationen.
Til behandling optages deltager på hospitalet i 5 uger eller mere. I 2 uger vil han modtage medicin til at forberede sin krop til at modtage stamcellerne. Efter at have modtaget de redigerede stamceller, forbliver han på hospitalet, indtil hans celle tæller.
Deltager har opfølgende besøg hvert par måneder i de første 2 år efter behandlingen. Knoglemarvsbiopsien gentages efter 2 år. Langsigtede besøg fortsætter årligt i 15 år.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Undersøgelsesbeskrivelse:
Dette er en enkelt deltager -genterapiundersøgelse for at give en deltager CD40L C.658C> T; P.Q220X-hyper IgM-syndrom med autolog basedateret hæmatopoietiske stam/progenitorceller (HSPC). Undersøgelseshypotesen er, at BASE -redigerede HSPC'er vil blive repareret effektivt og sikkert for at gendanne CD40L -ekspression og forbedre immunfunktionen.
Undersøgelsescelleproduktet er base redigerede autologe HSPC'er, som administreres som en engangsinfusion efter myeloide konditionering ved hjælp af busulfan indgivet en gang dagligt i 2 dage med et dagligt mål AUC på 4500 mikromol*min/l eller en kumulativ aUc på 9000 mikromol*min/l (ca. 6 mg/kg) og seroteroterapy (alentuzumab (campath)) Total dosis opdelt over 3 dage ved subkutan injektion på dage -21, -20 og -19. Efter infusion evalueres deltageren i måneder 3, 6, 9, 12, 18, 24. Langsigtet årlig opfølgning udføres på en separat protokol.
Mål:
- Primært mål: At bestemme sikkerheden og effektiviteten af BE HSPC CD40L
- Sekundære mål: At bestemme restaurering af CD40L -ekspression og immunfunktion
Udforskende mål:
- Vurder for potentielle utilsigtede redigeringer
- Kinetik af immunrekonstitution
Slutpunkter:
Primært slutpunkt:
- Effektivitet bestemt af procentdel af korrigerede alleler
- Sikkerhed bestemt af toksiciteter relateret til infusion af studiecelleprodukt
Sekundære slutpunkter:
- Niveau af CD40L -ekspression i perifere blod T -celler
- IgG -produktion
- Respons på immunisering
Udforskende endepunkter:
- Gentag WES ved 24 måneder efter undersøgelse af celleproduktinfusion
- Evaluer for genkorrektionsniveauer i perifere blod CD34'er og isolerede immuncellelinjer
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Suk S De Ravin, M.D.
- Telefonnummer: (301) 496-6772
- E-mail: sderavin@niaid.nih.gov
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- Rekruttering
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefonnummer: TTY dial 711 (800) 411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
Kontakt:
- Suk De Ravin, MD, PhD
- Telefonnummer: 301-496-6772
- E-mail: sderavin@niaid.nih.gov
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
- Inkluderingskriterier
Denne undersøgelse er en enkelt deltagerforskningsundersøgelse, og for at modtage undersøgelsesproduktet skal han opfylde følgende kriterier:
- Levering af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular
- Angivet vilje til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed for undersøgelsens varighed
- Har CD40L Q220X -mutation
- Defekt klasse switching
- Lever abnormaliteter (transaminaser> UL)
- Portalhypertension
- Konsensus fra hepatologi Konsulter for at modtage myeloide konditionering
- Evne til at tage oral medicin og være villig til at overholde interventionsregimet
- Brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partner
- Emnets evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument
Ekskluderingskriterier
En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:
- Kendte allergiske reaktioner på komponenter i BE HSPC -undersøgelsesproduktet
- Febrile sygdom inden for to uger efter hospitalets optagelse til behandling
- Uvillig til at indsende deres oplysninger som en del af alemtuzumab [Campath (R)] distributionsprogramansøgning eller distributionsprogramudvalget har bestemt, at deltageren ikke er kvalificeret til at modtage alemtuzumab.
Bemærk: Alemtuzumab (Campath) (IV -formulering) er ikke længere fordelt kommercielt. For at modtage produkt skal lægen kontakte programmet for deltageren. Hvis deltageren ikke er villig til at acceptere at indsende deres info (demografi, kontaktoplysninger og begrundelse til brug) til programmet, så vi kan få stoffet, kan vi ikke fortsætte med konditionering; Derfor vil der ikke forekomme nogen transplantation på denne protokol. http://www.campath.com/
Retningslinjer for co-tilmelding: Samarbejde i andre forsøg er begrænset, bortset fra tilmelding til observationsundersøgelser og NIH-protokoller 94-I-0073 og 05-I-0213. Overvejelse for coenrollment i forsøg, der evaluerer brugen af en licenseret medicin, kræver godkendelse af den vigtigste efterforsker i samråd med den medicinske monitor. Undersøgelsespersonale skal underrettes om co-tilmelding på enhver anden protokol, da det kan kræve godkendelse af den vigtigste efterforsker (i samråd med den medicinske monitor).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Enkelt armstudie
Undersøgelsescelleproduktet er base-redigerede autologe HSPC'er, som vil blive administreret som en engangsinfusion efter konditionering ved hjælp af Busulfan og Alemtuzumab.
|
Myeloide konditioneringsmiddel, administreret en gang dagligt (3 mg/kg) x 2 dage, målrettet mod en daglig AUC på 4500 mikromol*min/l eller en kumulativ AUC på 9000 mikromol*min/l i de 2 dages terapi, hvis niveauer er tilgængelige
Mucositis Prophylaxis Agent administreres ved 60 mcg/kg/dag i 3 dage før påbegyndelse af Busulfan (dage -6 til -4) såvel som i de 3 dage efter undersøgelsesagentadministration (dage 1 til 3).
Immunophilin -lægemiddel starter på dag -1 og er målrettet mod et trugniveau mellem 4-12 ng/ml.
Seroterapi -middel, 10 mg/m^2 på dage -21, -20 og -19
Undersøgelsescelleproduktet er base redigeret autologe HSPC'er, som vil blive administreret som en engangsinfusion efter myeloide konditionering.
Det sekundære studiecelleprodukt er basediteret autolog, som vil blive administreret som en engangsinfusion to uger efter infusionen af de basedatede autologe HSPC'er.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed bestemt af toksiciteter relateret til infusion af undersøgelsescelleprodukterne
Tidsramme: Gennem slutningen af studiet
|
For at bestemme sikkerheden og effektiviteten af BE HSPC CD40L og være T -celler
|
Gennem slutningen af studiet
|
|
Effektivitet bestemt af procentdel af korrigerede alleler
Tidsramme: Gennem slutningen af studiet
|
For at bestemme sikkerheden og effektiviteten af BE HSPC CD40L og være T -celler
|
Gennem slutningen af studiet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Niveau af CD40L -ekspression i perifere blod T -celler
Tidsramme: Gennem slutningen af studiet
|
For at bestemme restaurering af CD40L -ekspression og immunfunktion
|
Gennem slutningen af studiet
|
|
IgG -produktion
Tidsramme: Gennem slutningen af studiet
|
For at bestemme restaurering af CD40L -ekspression og immunfunktion
|
Gennem slutningen af studiet
|
|
Respons på immunisering
Tidsramme: Gennem slutningen af studiet
|
For at bestemme restaurering af CD40L -ekspression og immunfunktion
|
Gennem slutningen af studiet
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):373-84. doi: 10.1097/01.md.0000100046.06009.b0.
- Kracker S, Gardes P, Durandy A. Inherited defects of immunoglobulin class switch recombination. Adv Exp Med Biol. 2010;685:166-74. doi: 10.1007/978-1-4419-6448-9_15.
- Hubbard N, Hagin D, Sommer K, Song Y, Khan I, Clough C, Ochs HD, Rawlings DJ, Scharenberg AM, Torgerson TR. Targeted gene editing restores regulated CD40L function in X-linked hyper-IgM syndrome. Blood. 2016 May 26;127(21):2513-22. doi: 10.1182/blood-2015-11-683235. Epub 2016 Feb 22.
- Ferrari S, Vavassori V, Canarutto D, Jacob A, Castiello MC, Javed AO, Genovese P. Gene Editing of Hematopoietic Stem Cells: Hopes and Hurdles Toward Clinical Translation. Front Genome Ed. 2021 Mar 31;3:618378. doi: 10.3389/fgeed.2021.618378. eCollection 2021.
- Lazzarotto CR, Katta V, Li Y, Urbina E, Lee G, Tsai SQ. CHANGE-seq-BE enables simultaneously sensitive and unbiased in vitro profiling of base editor genome-wide activity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Mar 30:2024.03.28.586621. doi: 10.1101/2024.03.28.586621.
- de la Morena MT, Leonard D, Torgerson TR, Cabral-Marques O, Slatter M, Aghamohammadi A, Chandra S, Murguia-Favela L, Bonilla FA, Kanariou M, Damrongwatanasuk R, Kuo CY, Dvorak CC, Meyts I, Chen K, Kobrynski L, Kapoor N, Richter D, DiGiovanni D, Dhalla F, Farmaki E, Speckmann C, Espanol T, Shcherbina A, Hanson IC, Litzman J, Routes JM, Wong M, Fuleihan R, Seneviratne SL, Small TN, Janda A, Bezrodnik L, Seger R, Raccio AG, Edgar JD, Chou J, Abbott JK, van Montfrans J, Gonzalez-Granado LI, Bunin N, Kutukculer N, Gray P, Seminario G, Pasic S, Aquino V, Wysocki C, Abolhassani H, Dorsey M, Cunningham-Rundles C, Knutsen AP, Sleasman J, Costa Carvalho BT, Condino-Neto A, Grunebaum E, Chapel H, Ochs HD, Filipovich A, Cowan M, Gennery A, Cant A, Notarangelo LD, Roifman CM. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1282-1292. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.039. Epub 2016 Sep 30.
- Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, Fischer A, Landais P, Cavazzana-Calvo M, Friedrich W, Fasth A, Wulffraat NM, Matthes-Martin S, Bensoussan D, Bordigoni P, Lange A, Pagliuca A, Andolina M, Cant AJ, Davies EG. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 2004 Feb 1;103(3):1152-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-2014. Epub 2003 Oct 2.
- Vavassori V, Mercuri E, Marcovecchio GE, Castiello MC, Schiroli G, Albano L, Margulies C, Buquicchio F, Fontana E, Beretta S, Merelli I, Cappelleri A, Rancoita PM, Lougaris V, Plebani A, Kanariou M, Lankester A, Ferrua F, Scanziani E, Cotta-Ramusino C, Villa A, Naldini L, Genovese P. Modeling, optimization, and comparable efficacy of T cell and hematopoietic stem cell gene editing for treating hyper-IgM syndrome. EMBO Mol Med. 2021 Mar 5;13(3):e13545. doi: 10.15252/emmm.202013545. Epub 2021 Jan 21.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Primære immundefektsygdomme
- Patologiske processer
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Sygdomme i immunsystemet
- Sygdom
- Hæmatologiske sygdomme
- Immunologiske mangelsyndromer
- Blodproteinforstyrrelser
- Genetiske sygdomme, X-forbundet
- Dysgammaglobulinæmi
- Syndrom
- Hyper-IgM immundefektsyndrom
- Hyper-IgM immundefektsyndrom, type 1
- Peptider
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Svovlforbindelser
- Organiske kemikalier
- Kulbrinter, acyklisk
- Kulbrinter
- Biologiske faktorer
- Antistoffer, monoklonal, humaniseret
- Antistoffer, monoklonal
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serum globuliner
- Globuliner
- Alkaner
- Alkoholer
- Butylenglycoler
- Glycols
- Mesylater
- Alkanesulfonater
- Alkanesulfonsyrer
- Sulfonsyrer
- Svovlsyrer
- Makrolider
- Lactoner
- Intercellulære signalpeptider og proteiner
- Fibroblastvækstfaktorer
- Alemtuzumab
- Sirolimus
- Busulfan
- Fibroblastvækstfaktor 7
Andre undersøgelses-id-numre
- 10002385
- 002385-I
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .