Hematopoieettisen kantasolugeeniterapian emäksen muokkaaminen CD40L-hyperigm-oireyhtymälle: Yksittäinen potilastutkimus
Hematopoieettisen kantasolugeeniterapian emäksistä editointi CD40L-hyperigm-oireyhtymän oireyhtymän potilaiden tutkimus
Tausta:
X-kytketty hyper IgM (HIGM) -oireyhtymä johtuu CD40L-geenin mutaatiosta. Tätä tautia sairastavilla ihmisillä on valkosolut, jotka eivät toimi kunnolla. Nämä ihmiset ovat vaarassa vakavista infektioista ja autoimmuunisairauksista. Kantasolujensiirto voi parantaa tätä tautia. Muiden ihmisten lahjoittamilla kantasoluilla voi kuitenkin olla vakavia komplikaatioita. Toinen lähestymistapa on geeniterapia; Tämä hoito korjaa ihmisen omien kantasolujen mutaation pohjamuokkaamalla. Tutkijat haluavat tietää, voivatko nämä pohjasuojatut kantasolut auttaa CD40L-HIGM-oireyhtymää kärsiviä ihmisiä.
Tavoite:
Testaa emäksen muokattu kantasolujensiirto yhdellä henkilöllä CD40L-HIGM-oireyhtymällä.
Kelpoisuus:
Mies, jolla on CD40L-HIGM-oireyhtymä.
Design:
Osallistuja seulotaan. Testit sisältävät lääketieteellisesti ilmoitetut kuvantamisskannaukset, verikokeet ja luuytimestä voidaan ottaa kudoksen ja nesteen näyte (biopsia).
Osallistujalle voi tapahtua afereesi kantasolujen keräämiseksi. Kerätyt kantasolut suoritetaan pohjamuokkaus mutaation korjaamiseksi.
Hoitoa varten osallistuja pääsee sairaalaan vähintään viiden viikon ajan. Kahden viikon ajan hän saa huumeita kehonsa valmistelemiseksi kantasolujen vastaanottamiseksi. Saatuaan muokatut kantasolut, hän pysyy sairaalassa, kunnes hänen solujensa laskee toipumassa.
Osallistujalla on seurantavierailuja muutaman kuukauden välein ensimmäisen kahden vuoden aikana hoidon jälkeen. Luuytimen biopsia toistetaan 2 vuoden kuluttua. Pitkäaikaiset vierailut jatkuvat vuosittain 15 vuoden ajan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Opiskelukuvaus:
Tämä on yksi osallistujan geeniterapiatutkimus, joka tarjoaa osallistujalle CD40L C.658C> t; P.Q220x-hyper-IgM-oireyhtymä autologisten emäsmuodostuneiden hematopoieettisten kantasolujen (HSPC) kanssa. Tutkimushypoteesi on, että emäksistä muokattuja HSPC: itä korjataan tehokkaasti ja turvallisesti CD40L -ekspression palauttamiseksi ja immuunitoiminnan parantamiseksi.
Tutkimussolutuote on editoitu autologiset HSPC: t, joita annetaan kertaluonteisena infuusiona myeloidisen ilmastoinnin jälkeen käyttämällä Busulfania, joka annetaan kerran päivässä 2 päivän ajan päivittäisen tavoitteen AUC: lla 4500 mikromolia*min/l tai kumulatiivinen AUC, 9000 mikromolia*min/l (suunnilleen 6 mg/kg) ja seroterapia (alemtuzuma) 10 mg/mg/mg/seroterapia (alemtuzuma) 10 mg/seroteria jaettuna 3 päivän ajan ihonalaisella injektiolla päivinä -21, -20 ja -19. Infuusion jälkeen osallistujaa arvioidaan kuukausina 3, 6, 9, 12, 18, 24. Pitkäaikainen vuosittainen seuranta suoritetaan erillisellä protokollalla.
Tavoitteet:
- Ensisijainen tavoite: BE HSPC CD40L: n turvallisuuden ja tehokkuuden määrittäminen
- Toissijaiset tavoitteet: CD40L: n ekspression ja immuunifunktion palauttamisen määrittäminen
Tutkivat tavoitteet:
- Arvioi mahdolliset tahattomat muokkaukset
- Immuunikorjauksen kinetiikka
Päätepisteet:
Ensisijainen päätepiste:
- Tehokkuus määritetään korjattujen alleelien prosentuaalisesti
- Turvallisuus määritetään tutkimussolutuotteen infuusioon liittyvällä toksisuudella
Toissijaiset päätepisteet:
- CD40L -ekspression taso perifeerisissä veren T -soluissa
- IgG -tuotanto
- Vaste immunisaatioon
Tutkivat päätepisteet:
- Toista WES 24 kuukauden kuluttua tutkimussolujen infuusion jälkeen
- Arvioi perifeerisen veren CD34: n ja eristettyjen immuunisolujen linjojen geenikorjaustasot
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Suk S De Ravin, M.D.
- Puhelinnumero: (301) 496-6772
- Sähköposti: sderavin@niaid.nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: TTY dial 711 (800) 411-1222
- Sähköposti: ccopr@nih.gov
-
Ottaa yhteyttä:
- Suk De Ravin, MD, PhD
- Puhelinnumero: 301-496-6772
- Sähköposti: sderavin@niaid.nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- Osallisuuskriteerit
Tämä tutkimus on yksi osallistujatutkimus ja saadakseen tutkimustuotteen, hänen on täytettävä seuraavat kriteerit:
- Allekirjoitetun ja päivätyn tietoisen suostumuksen tarjoaminen
- Ilmoitettu halukkuus noudattaa kaikkia tutkimusmenetelmiä ja saatavuutta tutkimuksen ajan
- On CD40L Q220X -mutaatio
- Viallinen luokan kytkentä
- Maksan poikkeavuudet (transaminaasit> UL)
- Portaaliverenpaine
- Hepatologian konsensus Consult saada myeloidinen ilmastointi
- Kyky ottaa suullisia lääkkeitä ja olla valmis noudattamaan interventio -ohjelmaa
- Kondomien tai muiden menetelmien käyttö tehokkaan ehkäisyn varmistamiseksi kumppanin kanssa
- Ymmärtämisen kyky ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
Syrjäytymiskriteerit
Henkilö, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä, jätetään osallistumiseen tähän tutkimukseen:
- Tunnetut allergiset reaktiot BE HSPC -tutkimustuotteen komponentteihin
- Kuumetairaus kahden viikon kuluessa sairaalahoidosta hoidossa
- Ei halua toimittaa tietonsa osana alemtuzumabia [Campath (R)] -jakeluohjelman hakemusta tai jakeluohjelmakomitea on päättänyt, että osallistujalla ei ole pätevyyttä vastaanottamaan alemtuzumabia.
HUOMAUTUS: Alemtuzumab (CAMPATH) (IV -formulaatio) ei enää jae kaupallisesti. Tuotteen vastaanottamiseksi lääkärin on otettava yhteyttä osallistujan ohjelmaan. Jos osallistuja ei ole halukas suostumaan lähettämään tietojaan (väestötiedot, yhteystiedot ja käytettävä perusteet) ohjelmaan siten, että voimme hankkia lääkkeen, emme voi edetä ilmastointia; Siksi tässä protokollassa ei tapahdu siirtoa. http://www.campath.com/
Yhteisvalmistusohjeet: Muissa tutkimuksissa rinnakkaisvalmistus on rajoitettu, lukuun ottamatta ilmoittautumista havainnollisiin tutkimuksiin ja NIH-protokolliin 94-i-0073 ja 05-I-0213. Lisensoidun lääkityksen käytön arviointitutkimuksissa käydyissä tutkimuksissa vaaditaan päätutkijan hyväksyntää lääketieteellisen näytön kanssa. Tutkimushenkilöstölle olisi ilmoitettava missään muussa protokollassa olevista rinnakkaista, koska se voi edellyttää päätutkijan hyväksyntää (lääketieteellisen näytön kanssa).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yhden käsivarren tutkimus
Tutkimussolutuote on pohjamatkalla muokattu autologiset HSPC: t, joita annetaan kertaluonteisena infuusiona ilmastoinnin jälkeen Busulfanin ja alemtutsumabin avulla.
|
Myeloidinen ilmastointiaine, annettu kerran päivässä (3 mg/kg) x 2 päivää, kohdistaen päivittäiseen AUC: iin 4500 mikromolia*min/l tai kumulatiiviseen AUC: iin, 9000 mikromolia*min/l 2 päivän hoitopäivää, jos tasoja on saatavilla
Mucositi -ennaltaehkäisevä agentti annetaan 60 mcg/kg/päivä 3 päivän ajan ennen Busulfanin aloittamista (päivät -6 --4), samoin kuin 3 päivää tutkimuksen edustajan antamisen jälkeen (päivät 1-3).
Immunofiliinilääke, alkaa päivällä -1, kohdistaen trug -tasolle välillä 4-12 ng/ml.
Seroterapia -aine, 10 mg/m^2 päivinä -21, -20 ja -19
Tutkimussolutuote on pohjamatkalla muokattu autologiset HSPC: t, joita annetaan kertaluonteisena infuusiona myeloidisen ilmastoinnin jälkeen.
Toissijainen tutkimussolutuote on pohjamuokattu autologinen, jota annetaan kertaluonteisena infuusiona kaksi viikkoa pohjamuodostuneen autologisten HSPC: ien infuusion jälkeen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus määritetään tutkimussolutuotteiden infuusioon liittyvällä toksisuudella
Aikaikkuna: Tutkimuksen lopussa
|
BE HSPC CD40L: n ja T -solujen turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi
|
Tutkimuksen lopussa
|
|
Tehokkuus määritetään korjattujen alleelien prosentuaalisesti
Aikaikkuna: Tutkimuksen lopussa
|
BE HSPC CD40L: n ja T -solujen turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi
|
Tutkimuksen lopussa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD40L -ekspression taso perifeerisissä veren T -soluissa
Aikaikkuna: Tutkimuksen lopussa
|
CD40L -ekspression ja immuunitoiminnan palauttamisen määrittämiseksi
|
Tutkimuksen lopussa
|
|
IgG -tuotanto
Aikaikkuna: Tutkimuksen lopussa
|
CD40L -ekspression ja immuunitoiminnan palauttamisen määrittämiseksi
|
Tutkimuksen lopussa
|
|
Vaste immunisaatioon
Aikaikkuna: Tutkimuksen lopussa
|
CD40L -ekspression ja immuunitoiminnan palauttamisen määrittämiseksi
|
Tutkimuksen lopussa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):373-84. doi: 10.1097/01.md.0000100046.06009.b0.
- Kracker S, Gardes P, Durandy A. Inherited defects of immunoglobulin class switch recombination. Adv Exp Med Biol. 2010;685:166-74. doi: 10.1007/978-1-4419-6448-9_15.
- Hubbard N, Hagin D, Sommer K, Song Y, Khan I, Clough C, Ochs HD, Rawlings DJ, Scharenberg AM, Torgerson TR. Targeted gene editing restores regulated CD40L function in X-linked hyper-IgM syndrome. Blood. 2016 May 26;127(21):2513-22. doi: 10.1182/blood-2015-11-683235. Epub 2016 Feb 22.
- Ferrari S, Vavassori V, Canarutto D, Jacob A, Castiello MC, Javed AO, Genovese P. Gene Editing of Hematopoietic Stem Cells: Hopes and Hurdles Toward Clinical Translation. Front Genome Ed. 2021 Mar 31;3:618378. doi: 10.3389/fgeed.2021.618378. eCollection 2021.
- Lazzarotto CR, Katta V, Li Y, Urbina E, Lee G, Tsai SQ. CHANGE-seq-BE enables simultaneously sensitive and unbiased in vitro profiling of base editor genome-wide activity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Mar 30:2024.03.28.586621. doi: 10.1101/2024.03.28.586621.
- de la Morena MT, Leonard D, Torgerson TR, Cabral-Marques O, Slatter M, Aghamohammadi A, Chandra S, Murguia-Favela L, Bonilla FA, Kanariou M, Damrongwatanasuk R, Kuo CY, Dvorak CC, Meyts I, Chen K, Kobrynski L, Kapoor N, Richter D, DiGiovanni D, Dhalla F, Farmaki E, Speckmann C, Espanol T, Shcherbina A, Hanson IC, Litzman J, Routes JM, Wong M, Fuleihan R, Seneviratne SL, Small TN, Janda A, Bezrodnik L, Seger R, Raccio AG, Edgar JD, Chou J, Abbott JK, van Montfrans J, Gonzalez-Granado LI, Bunin N, Kutukculer N, Gray P, Seminario G, Pasic S, Aquino V, Wysocki C, Abolhassani H, Dorsey M, Cunningham-Rundles C, Knutsen AP, Sleasman J, Costa Carvalho BT, Condino-Neto A, Grunebaum E, Chapel H, Ochs HD, Filipovich A, Cowan M, Gennery A, Cant A, Notarangelo LD, Roifman CM. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1282-1292. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.039. Epub 2016 Sep 30.
- Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, Fischer A, Landais P, Cavazzana-Calvo M, Friedrich W, Fasth A, Wulffraat NM, Matthes-Martin S, Bensoussan D, Bordigoni P, Lange A, Pagliuca A, Andolina M, Cant AJ, Davies EG. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 2004 Feb 1;103(3):1152-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-2014. Epub 2003 Oct 2.
- Vavassori V, Mercuri E, Marcovecchio GE, Castiello MC, Schiroli G, Albano L, Margulies C, Buquicchio F, Fontana E, Beretta S, Merelli I, Cappelleri A, Rancoita PM, Lougaris V, Plebani A, Kanariou M, Lankester A, Ferrua F, Scanziani E, Cotta-Ramusino C, Villa A, Naldini L, Genovese P. Modeling, optimization, and comparable efficacy of T cell and hematopoietic stem cell gene editing for treating hyper-IgM syndrome. EMBO Mol Med. 2021 Mar 5;13(3):e13545. doi: 10.15252/emmm.202013545. Epub 2021 Jan 21.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Patologiset prosessit
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Sairaus
- Hematologiset sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Veren proteiinien häiriöt
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Dysgammaglobulinemia
- Oireyhtymä
- Hyper-IgM-immunopuutosoireyhtymä
- Hyper-IgM-immunopuutosoireyhtymä, tyyppi 1
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivedyt, asyklinen
- Hiilivety
- Biologiset tekijät
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Alkanit
- Alkoholit
- Butyleeniglykolit
- Glykolit
- Mesylaatit
- Alkanesulfonaatit
- Alkaanilaishapot
- Sulfonihappot
- Rikkihappot
- Makrolidit
- Laktotonit
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Fibroblastien kasvutekijät
- Alemtutsumabi
- Sirolimus
- Busulfaani
- Fibroblastien kasvutekijä 7
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10002385
- 002385-I
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .