Basisbewerking Hematopoietische stamcelgentherapie voor CD40L-Hyperigm Syndrome: Single Patient Study
Basisbewerking Hematopoietische stamcelgentherapie voor CD40L-Hyperigm Syndroom-Single Patient Study
Achtergrond:
X-gebonden hyper IgM (HigM) syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het CD40L-gen. Mensen met deze ziekte hebben witte bloedcellen die niet goed werken. Deze mensen lopen het risico op ernstige infecties en auto -immuunziekten. Stamceltransplantatie kan deze ziekte genezen. Transplanterende stamcellen die door andere mensen worden geschonken, kunnen echter ernstige complicaties hebben. Een andere benadering is gentherapie; Deze behandeling herstelt de mutatie in iemands eigen stamcellen door basisbewerking. Onderzoekers willen weten of deze basis-bewerkte stamcellen mensen met het CD40L-Higm-syndroom kunnen helpen.
Objectief:
Om basis-bewerkte stamceltransplantatie te testen bij 1 persoon met het CD40L-Higm-syndroom.
In aanmerking komen:
Een man met het CD40L-Higm-syndroom.
Ontwerp:
Deelnemer wordt gescreend. Tests omvatten medisch aangegeven beeldvormingsscans, bloedtesten en een monster van weefsel en vloeistof (biopsie) kunnen uit het beenmerg worden gehaald.
Deelnemer kan aferese ondergaan om stamcellen te verzamelen. De verzamelde stamcellen zullen basisbewerking ondergaan om de mutatie te herstellen.
Voor behandeling wordt de deelnemer 5 weken of langer in het ziekenhuis opgenomen. Gedurende 2 weken zal hij medicijnen ontvangen om zijn lichaam voor te bereiden op het ontvangen van de stamcellen. Nadat hij de bewerkte stamcellen ontving, blijft hij in het ziekenhuis totdat zijn celtellingen herstellen.
Deelnemer krijgt om de paar maanden follow-upbezoeken in de eerste 2 jaar na de behandeling. De biopsie van het beenmerg wordt na 2 jaar herhaald. Langdurige bezoeken zullen 15 jaar jaarlijks doorgaan.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Studiebeschrijving:
Dit is een enkel deelnemer gentherapie -onderzoek om een deelnemer te voorzien van CD40L C.658C> T; P.Q220X-hyper IgM-syndroom met autologe basis-bewerkte hematopoietische stam/voorlopercellen (HSPC). De studiehypothese is dat basis -bewerkte HSPC's efficiënt en veilig zullen worden gerepareerd om de CD40L -expressie te herstellen en de immuunfunctie te verbeteren.
The study cell product is base edited autologous HSPCs which will be administered as a one-time infusion following myeloid conditioning using busulfan administered once daily for 2 days with a daily target AUC of 4500 micromol*min/L or a cumulative AUC of 9000 micromol*min/L (approximately 6 mg/kg) and serotherapy (alemtuzumab (Campath)) 10 mg/m^2 total dose verdeeld over 3 dagen door subcutane injectie op dagen -21, -20 en -19. Na infusie zal de deelnemer worden geëvalueerd op maanden 3, 6, 9, 12, 18, 24. De jaarlijkse follow-up op lange termijn zal worden uitgevoerd op een afzonderlijk protocol.
Doelstellingen:
- Primaire doelstelling: het bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van BE HSPC CD40L
- Secundaire doelstellingen: het bepalen van het herstel van CD40L -expressie en immuunfunctie
Verkennende doelstellingen:
- Beoordeel op mogelijke onbedoelde bewerkingen
- Kinetiek van immuunreconstitutie
Eindpunten:
Primair eindpunt:
- Werkzaamheid bepaald door percentages van gecorrigeerde allelen
- Veiligheid bepaald door toxiciteiten gerelateerd aan infusie van studiecelproduct
Secundaire eindpunten:
- Niveau van CD40L -expressie in perifere bloed -T -cellen
- IgG -productie
- Reactie op immunisatie
Verkennende eindpunten:
- Herhaal Wes 24 maanden na studie -celproductinfusie
- Evalueer voor gencorrectieniveaus in CD34S van perifere bloed en geïsoleerde immuuncellijnen
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Suk S De Ravin, M.D.
- Telefoonnummer: (301) 496-6772
- E-mail: sderavin@niaid.nih.gov
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- Werving
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contact:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefoonnummer: TTY dial 711 (800) 411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
Contact:
- Suk De Ravin, MD, PhD
- Telefoonnummer: 301-496-6772
- E-mail: sderavin@niaid.nih.gov
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
- Inclusiecriteria
Deze studie is een onderzoeksonderzoek van de deelnemers en om het studieproduct te ontvangen, moet hij voldoen aan de volgende criteria:
- Bepaling van ondertekend en gedateerd geïnformeerde toestemmingsformulier
- Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van de studie
- Heeft CD40L Q220X -mutatie
- Defecte klassenschakelen
- Leverafwijkingen (transaminasen> ul)
- Portaalhypertensie
- Consensus van Hepatology Consult om myeloïde conditionering te ontvangen
- Vermogen om mondelinge medicatie te nemen en bereid te zijn zich aan het interventieregime te houden
- Gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met partner te garanderen
- Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen
Uitsluitingscriteria
Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, zal worden uitgesloten van deelname aan deze studie:
- Bekende allergische reacties op componenten van het BE HSPC -onderzoeksproduct
- Febriele ziekte binnen twee weken na de ziekenhuisopname voor behandeling
- Niet bereid om hun informatie in te dienen als onderdeel van de ALEMTUZUMAB [CAMPATH (R)] Distributieprogramma -aanvraag of het Distribution Program Committee heeft vastgesteld dat de deelnemer niet gekwalificeerd is om Alemtuzumab te ontvangen.
Opmerking: Alemtuzumab (Campath) (IV -formulering) wordt niet langer commercieel verdeeld. Om het product te ontvangen, moet de arts contact opnemen met het programma voor de deelnemer. Als de deelnemer niet bereid is om toestemming te geven om zijn info (demografie, contactgegevens en redenen voor gebruik) in te dienen voor het programma zodat we het medicijn kunnen verkrijgen, dan kunnen we niet doorgaan met conditionering; Daarom zal er geen transplantatie optreden op dit protocol. http://www.campath.com/
Richtlijnen voor co-inschrijvingen: Co-inschrijving in andere onderzoeken is beperkt, anders dan de inschrijving op observationele studies en NIH-protocollen 94-I-0073 en 05-II-0213. Overweging voor co -enrollment in proeven die het gebruik van een gelicentieerde medicatie evalueren, vereist de goedkeuring van de hoofdonderzoeker in overleg met de medische monitor. Studiepersoneel moet op de hoogte worden gebracht van co-verkennend op een ander protocol, omdat het mogelijk de goedkeuring van de hoofdonderzoeker vereist (in overleg met de medische monitor).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Studie met één arm
Het studiecelproduct is basisbewerkte autologe HSPC's die zullen worden toegediend als een eenmalige infusie na conditionering met behulp van Busulfan en Alemtuzumab.
|
Myeloïde conditioneringsmiddel, eenmaal daags toegediend (3 mg/kg) x 2 dagen, gericht op een dagelijkse AUC van 4500 micromol*min/l of een cumulatieve AUC van 9000 micromol*min/l voor de 2 dagen van therapie, als niveaus beschikbaar zijn, als niveaus beschikbaar zijn, als er niveaus beschikbaar zijn,
Mucositis profylaxe -agent, wordt 3 dagen gedurende 3 dagen op 60 mcg/kg/dag toegediend voordat de busulfan (dagen -6 tot -4) wordt gestart, evenals voor de 3 dagen na de toediening van het onderzoeksagent (dagen 1 tot 3).
Immunophilinedrug, begint op dag -1, gericht op een trogniveau tussen 4-12 ng/ml.
Serotherapie, 10 mg/m^2 op dagen -21, -20 en -19
Het studiecelproduct is basisbewerkte autologe HSPC's die zullen worden toegediend als een eenmalige infusie na myeloïde conditionering.
Het secundaire studiecelproduct is basisbewerkte autologe, die zal worden toegediend als een eenmalige infusie twee weken na de infusie van de basis-bewerkte autologe HSPC's.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid bepaald door toxiciteiten gerelateerd aan de infusie van de studiecelproducten
Tijdsspanne: Door het einde van de studie
|
Om de veiligheid en werkzaamheid van BE HSPC CD40L te bepalen en T -cellen te zijn
|
Door het einde van de studie
|
|
Werkzaamheid bepaald door percentages van gecorrigeerde allelen
Tijdsspanne: Door het einde van de studie
|
Om de veiligheid en werkzaamheid van BE HSPC CD40L te bepalen en T -cellen te zijn
|
Door het einde van de studie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Niveau van CD40L -expressie in perifere bloed -T -cellen
Tijdsspanne: Door het einde van de studie
|
Om het herstel van CD40L -expressie en immuunfunctie te bepalen
|
Door het einde van de studie
|
|
IgG -productie
Tijdsspanne: Door het einde van de studie
|
Om het herstel van CD40L -expressie en immuunfunctie te bepalen
|
Door het einde van de studie
|
|
Reactie op immunisatie
Tijdsspanne: Door het einde van de studie
|
Om het herstel van CD40L -expressie en immuunfunctie te bepalen
|
Door het einde van de studie
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):373-84. doi: 10.1097/01.md.0000100046.06009.b0.
- Kracker S, Gardes P, Durandy A. Inherited defects of immunoglobulin class switch recombination. Adv Exp Med Biol. 2010;685:166-74. doi: 10.1007/978-1-4419-6448-9_15.
- Hubbard N, Hagin D, Sommer K, Song Y, Khan I, Clough C, Ochs HD, Rawlings DJ, Scharenberg AM, Torgerson TR. Targeted gene editing restores regulated CD40L function in X-linked hyper-IgM syndrome. Blood. 2016 May 26;127(21):2513-22. doi: 10.1182/blood-2015-11-683235. Epub 2016 Feb 22.
- Ferrari S, Vavassori V, Canarutto D, Jacob A, Castiello MC, Javed AO, Genovese P. Gene Editing of Hematopoietic Stem Cells: Hopes and Hurdles Toward Clinical Translation. Front Genome Ed. 2021 Mar 31;3:618378. doi: 10.3389/fgeed.2021.618378. eCollection 2021.
- Lazzarotto CR, Katta V, Li Y, Urbina E, Lee G, Tsai SQ. CHANGE-seq-BE enables simultaneously sensitive and unbiased in vitro profiling of base editor genome-wide activity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Mar 30:2024.03.28.586621. doi: 10.1101/2024.03.28.586621.
- de la Morena MT, Leonard D, Torgerson TR, Cabral-Marques O, Slatter M, Aghamohammadi A, Chandra S, Murguia-Favela L, Bonilla FA, Kanariou M, Damrongwatanasuk R, Kuo CY, Dvorak CC, Meyts I, Chen K, Kobrynski L, Kapoor N, Richter D, DiGiovanni D, Dhalla F, Farmaki E, Speckmann C, Espanol T, Shcherbina A, Hanson IC, Litzman J, Routes JM, Wong M, Fuleihan R, Seneviratne SL, Small TN, Janda A, Bezrodnik L, Seger R, Raccio AG, Edgar JD, Chou J, Abbott JK, van Montfrans J, Gonzalez-Granado LI, Bunin N, Kutukculer N, Gray P, Seminario G, Pasic S, Aquino V, Wysocki C, Abolhassani H, Dorsey M, Cunningham-Rundles C, Knutsen AP, Sleasman J, Costa Carvalho BT, Condino-Neto A, Grunebaum E, Chapel H, Ochs HD, Filipovich A, Cowan M, Gennery A, Cant A, Notarangelo LD, Roifman CM. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1282-1292. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.039. Epub 2016 Sep 30.
- Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, Fischer A, Landais P, Cavazzana-Calvo M, Friedrich W, Fasth A, Wulffraat NM, Matthes-Martin S, Bensoussan D, Bordigoni P, Lange A, Pagliuca A, Andolina M, Cant AJ, Davies EG. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 2004 Feb 1;103(3):1152-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-2014. Epub 2003 Oct 2.
- Vavassori V, Mercuri E, Marcovecchio GE, Castiello MC, Schiroli G, Albano L, Margulies C, Buquicchio F, Fontana E, Beretta S, Merelli I, Cappelleri A, Rancoita PM, Lougaris V, Plebani A, Kanariou M, Lankester A, Ferrua F, Scanziani E, Cotta-Ramusino C, Villa A, Naldini L, Genovese P. Modeling, optimization, and comparable efficacy of T cell and hematopoietic stem cell gene editing for treating hyper-IgM syndrome. EMBO Mol Med. 2021 Mar 5;13(3):e13545. doi: 10.15252/emmm.202013545. Epub 2021 Jan 21.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Primaire immunodeficiëntieziekten
- Pathologische processen
- Genetische ziekten, aangeboren
- Ziekten van het immuunsysteem
- Ziekte
- Hematologische ziekten
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Bloed eiwit stoornissen
- Genetische ziekten, X-gekoppeld
- Dysgammaglobulinemie
- Syndroom
- Hyper-IgM-immunodeficiëntiesyndroom
- Hyper-IgM-immunodeficiëntiesyndroom, type 1
- Peptiden
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Zwavelverbindingen
- Organische chemicaliën
- Koolwaterstoffen, acyclisch
- Koolwaterstoffen
- Biologische factoren
- Antilichamen, monoklonaal, gehumaniseerd
- Antilichamen, monoklonaal
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Alkanes
- Alcohol
- Butyleenglycolen
- Glycolen
- Mesyleert
- Alkanesulfonaten
- Alkanesulfonzuren
- Sulfonzuren
- Zwavelzuren
- Macrolides
- Lactonen
- Intercellulaire signaalpeptiden en eiwitten
- Fibroblast groeifactoren
- Alemtuzumab
- Sirolimus
- Busulfan
- Fibroblast groeifactor 7
Andere studie-ID-nummers
- 10002385
- 002385-I
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .