Edição de base Edição hematopoiética Terapia gene de células-tronco para síndrome de CD40L-hiperigm: Estudo de paciente único
Edição de base Edição hematopoiética Terapia gene de células-tronco para CD40L-hiperigm Syndrome-Single Patient Study
Fundo:
A síndrome do hiper IgM (higm) ligada ao X é causada por uma mutação no gene CD40L. Pessoas com esta doença têm glóbulos brancos que não funcionam corretamente. Essas pessoas correm risco de infecções graves e doenças autoimunes. O transplante de células -tronco pode curar esta doença. No entanto, o transplante de células -tronco doadas por outras pessoas pode ter complicações graves. Outra abordagem é a terapia genética; Este tratamento repara a mutação nas próprias células -tronco de uma pessoa por edição básica. Os pesquisadores querem saber se essas células-tronco editadas podem ajudar pessoas com síndrome de CD40L-Higm.
Objetivo:
Para testar o transplante de células-tronco editado por base em 1 pessoa com síndrome de CD40L-Higm.
Elegibilidade:
Um homem com síndrome de CD40L-Higm.
Projeto:
O participante será rastreado. Os testes incluirão exames de imagem, exames de sangue indicados, e uma amostra de tecido e fluido (biópsia) podem ser retirados da medula óssea.
O participante pode ser submetido a aforesia para coletar células -tronco. As células -tronco coletadas serão submetidas a edição base para reparar a mutação.
Para o tratamento, o participante será admitido no hospital por 5 semanas ou mais. Por 2 semanas, ele receberá drogas para preparar seu corpo para receber as células -tronco. Depois de receber as células -tronco editadas, ele permanecerá no hospital até que suas contagens de células se recuperem.
O participante terá visitas de acompanhamento a cada poucos meses nos primeiros 2 anos após o tratamento. A biópsia da medula óssea será repetida após 2 anos. As visitas de longo prazo continuarão anualmente por 15 anos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Descrição do estudo:
Este é um único estudo de terapia genética participante para fornecer a um participante com CD40L C.658C> T; Síndrome de IgM de p.q220x-hyper com células hematopoiéticas/progenitoras (HSPC). A hipótese do estudo é que os HSPCs editados na base serão reparados de maneira eficiente e segura para restaurar a expressão de CD40L e melhorar a função imunológica.
The study cell product is base edited autologous HSPCs which will be administered as a one-time infusion following myeloid conditioning using busulfan administered once daily for 2 days with a daily target AUC of 4500 micromol*min/L or a cumulative AUC of 9000 micromol*min/L (approximately 6 mg/kg) and serotherapy (alemtuzumab (Campath)) 10 mg/m^2 total Dose dividida mais de 3 dias por injeção subcutânea nos dias -21, -20 e -19. Após a infusão, o participante será avaliado nos meses 3, 6, 9, 12, 18, 24. O acompanhamento anual de longo prazo será realizado em um protocolo separado.
Objetivos:
- Objetivo Primário: determinar a segurança e a eficácia do HSPC CD40L
- Objetivos secundários: determinar a restauração da expressão de CD40L e da função imunológica
Objetivos exploratórios:
- Avalie as possíveis edições não intencionais
- Cinética da reconstituição imune
Terminais:
Endpoint primário:
- Eficácia determinada por porcentagens de alelos corrigidos
- Segurança determinada por toxicidades relacionadas à infusão de produtos de células de estudo
Terminais secundários:
- Nível de expressão de CD40L em células T do sangue periférico
- Produção de IgG
- Resposta à imunização
Terminais exploratórios:
- Repita Wes aos 24 meses após a infusão de produtos de célula de estudo
- Avalie os níveis de correção de genes em CD34s de sangue periférico e linhagens celulares imunes isoladas
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Suk S De Ravin, M.D.
- Número de telefone: (301) 496-6772
- E-mail: sderavin@niaid.nih.gov
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Recrutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contato:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de telefone: TTY dial 711 (800) 411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
Contato:
- Suk De Ravin, MD, PhD
- Número de telefone: 301-496-6772
- E-mail: sderavin@niaid.nih.gov
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- Critérios de inclusão
Este estudo é um único estudo de pesquisa de participantes e, para receber o produto do estudo, ele precisa atender aos seguintes critérios:
- Disposição de formulário de consentimento informado e datado
- Disposição declarada de cumprir todos os procedimentos de estudo e disponibilidade para a duração do estudo
- Tem mutação CD40L Q220X
- Troca de classe defeituosa
- Anormalidades do fígado (transaminases> ul)
- Hipertensão portal
- Consenso da hepatologia consulta para receber condicionamento mielóide
- Capacidade de tomar medicação oral e estar disposto a aderir ao regime de intervenção
- Uso de preservativos ou outros métodos para garantir uma contracepção eficaz com o parceiro
- Capacidade do sujeito de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito
Critérios de exclusão
Um indivíduo que atende a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Reações alérgicas conhecidas aos componentes do produto de estudo BE HSPC
- Doença febril dentro de duas semanas após a admissão hospitalar para tratamento
- Não querendo enviar suas informações como parte do Alemtuzumab [Campath (R)] Pedido do Programa de Distribuição ou do Comitê do Programa de Distribuição determinou que o participante não está qualificado para receber alemtuzumab.
Nota: O Alemtuzumab (Campath) (formulação IV) não é mais distribuído comercialmente. Para receber o produto, o médico deve entrar em contato com o programa para o participante. Se o participante não estiver disposto a consentir em enviar suas informações (dados demográficos, informações de contato e justificativa para uso) ao programa, de modo que possamos obter o medicamento, não podemos prosseguir com o condicionamento; Portanto, nenhum transplante ocorrerá neste protocolo. http://www.campath.com/
Diretrizes de co-inscrição: A co-inscrição em outros ensaios é restrita, exceto a inscrição em estudos observacionais e os protocolos NIH 94-i-i-0073 e 05-i-0213. A consideração da coenrolamento em ensaios que avaliam o uso de um medicamento licenciado exigirá a aprovação do investigador principal em consulta com o monitor médico. A equipe do estudo deve ser notificada de co-inscrição em qualquer outro protocolo, pois pode exigir a aprovação do investigador principal (em consulta com o monitor médico).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Estudo de braço único
O produto da célula de estudo é HSPCS autólogo editado com base, que será administrado como uma infusão única após o condicionamento usando Busulfan e Alemtuzumab.
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Agente de condicionamento mielóide, administrado uma vez por dia (3 mg/kg) x 2 dias, visando uma AUC diária de 4500 micromol*min/L ou uma AUC cumulativa de 9000 micromol*min/L para os 2 dias de terapia, se estiverem disponíveis os níveis disponíveis
O agente de profilaxia de mucosite será administrado a 60 mcg/kg/dia por 3 dias antes do início de Busulfan (dias -6 a -4), bem como nos 3 dias após a administração do agente de estudo (dias 1 a 3).
O medicamento da imunofilina começará no dia -1, visando um nível de calha entre 4-12 ng/ml.
Agente de Seroterapia, 10 mg/m^2 nos dias -21, -20 e -19
O produto da célula de estudo é HSPCS autólogo editado com base, que será administrado como uma infusão única após o condicionamento mielóide.
O produto da célula de estudo secundário é autólogo editado por base, que será administrado como uma infusão única duas semanas após a infusão dos HSPCs autólogos com edição de base.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança determinada por toxicidades relacionadas à infusão dos produtos de células de estudo
Prazo: Até o final do estudo
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Para determinar a segurança e a eficácia do BE HSPC CD40L e BE CELULAS T
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Até o final do estudo
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Eficácia determinada por porcentagens de alelos corrigidos
Prazo: Até o final do estudo
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Para determinar a segurança e a eficácia do BE HSPC CD40L e BE CELULAS T
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Até o final do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Nível de expressão de CD40L em células T do sangue periférico
Prazo: Até o final do estudo
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Para determinar a restauração da expressão de CD40L e da função imunológica
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Até o final do estudo
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Produção de IgG
Prazo: Até o final do estudo
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Para determinar a restauração da expressão de CD40L e da função imunológica
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Até o final do estudo
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Resposta à imunização
Prazo: Até o final do estudo
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Para determinar a restauração da expressão de CD40L e da função imunológica
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Até o final do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):373-84. doi: 10.1097/01.md.0000100046.06009.b0.
- Kracker S, Gardes P, Durandy A. Inherited defects of immunoglobulin class switch recombination. Adv Exp Med Biol. 2010;685:166-74. doi: 10.1007/978-1-4419-6448-9_15.
- Hubbard N, Hagin D, Sommer K, Song Y, Khan I, Clough C, Ochs HD, Rawlings DJ, Scharenberg AM, Torgerson TR. Targeted gene editing restores regulated CD40L function in X-linked hyper-IgM syndrome. Blood. 2016 May 26;127(21):2513-22. doi: 10.1182/blood-2015-11-683235. Epub 2016 Feb 22.
- Ferrari S, Vavassori V, Canarutto D, Jacob A, Castiello MC, Javed AO, Genovese P. Gene Editing of Hematopoietic Stem Cells: Hopes and Hurdles Toward Clinical Translation. Front Genome Ed. 2021 Mar 31;3:618378. doi: 10.3389/fgeed.2021.618378. eCollection 2021.
- Lazzarotto CR, Katta V, Li Y, Urbina E, Lee G, Tsai SQ. CHANGE-seq-BE enables simultaneously sensitive and unbiased in vitro profiling of base editor genome-wide activity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Mar 30:2024.03.28.586621. doi: 10.1101/2024.03.28.586621.
- de la Morena MT, Leonard D, Torgerson TR, Cabral-Marques O, Slatter M, Aghamohammadi A, Chandra S, Murguia-Favela L, Bonilla FA, Kanariou M, Damrongwatanasuk R, Kuo CY, Dvorak CC, Meyts I, Chen K, Kobrynski L, Kapoor N, Richter D, DiGiovanni D, Dhalla F, Farmaki E, Speckmann C, Espanol T, Shcherbina A, Hanson IC, Litzman J, Routes JM, Wong M, Fuleihan R, Seneviratne SL, Small TN, Janda A, Bezrodnik L, Seger R, Raccio AG, Edgar JD, Chou J, Abbott JK, van Montfrans J, Gonzalez-Granado LI, Bunin N, Kutukculer N, Gray P, Seminario G, Pasic S, Aquino V, Wysocki C, Abolhassani H, Dorsey M, Cunningham-Rundles C, Knutsen AP, Sleasman J, Costa Carvalho BT, Condino-Neto A, Grunebaum E, Chapel H, Ochs HD, Filipovich A, Cowan M, Gennery A, Cant A, Notarangelo LD, Roifman CM. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1282-1292. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.039. Epub 2016 Sep 30.
- Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, Fischer A, Landais P, Cavazzana-Calvo M, Friedrich W, Fasth A, Wulffraat NM, Matthes-Martin S, Bensoussan D, Bordigoni P, Lange A, Pagliuca A, Andolina M, Cant AJ, Davies EG. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 2004 Feb 1;103(3):1152-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-2014. Epub 2003 Oct 2.
- Vavassori V, Mercuri E, Marcovecchio GE, Castiello MC, Schiroli G, Albano L, Margulies C, Buquicchio F, Fontana E, Beretta S, Merelli I, Cappelleri A, Rancoita PM, Lougaris V, Plebani A, Kanariou M, Lankester A, Ferrua F, Scanziani E, Cotta-Ramusino C, Villa A, Naldini L, Genovese P. Modeling, optimization, and comparable efficacy of T cell and hematopoietic stem cell gene editing for treating hyper-IgM syndrome. EMBO Mol Med. 2021 Mar 5;13(3):e13545. doi: 10.15252/emmm.202013545. Epub 2021 Jan 21.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de Imunodeficiência Primária
- Processos Patológicos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças do sistema imunológico
- Doença
- Doenças Hematológicas
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Doenças Genéticas, Ligadas ao X
- Disgamaglobulinemia
- Síndrome
- Síndrome de Imunodeficiência Hiper-IgM
- Síndrome de Imunodeficiência Hiper-IgM, Tipo 1
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Compostos de enxofre
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos, acíclico
- Hidrocarbonetos
- Fatores biológicos
- Anticorpos, monoclonais, humanizados
- Anticorpos, monoclonais
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Alcans
- Álcoons
- Butileno glicols
- Glicols
- Mesilatos
- Alkanesulfonatos
- Ácidos alcanesulfônicos
- Ácidos sulfônicos
- Ácidos de enxofre
- Macrolídeos
- Lactonas
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Fatores de crescimento de fibroblastos
- Alentuzumabe
- Sirolimo
- Bussulfano
- Fator de crescimento de fibroblastos 7
Outros números de identificação do estudo
- 10002385
- 002385-I
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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