Edición base de terapia de genes de células madre hematopoyéticas para síndrome de hyperigm de CD40L: estudio de un solo paciente
Edición base de terapia de genes de células madre hematopoyéticas para estudio de pacientes con síndrome de hyperigm CD40L
Fondo:
El síndrome de hiper IgM (HIGM) ligado a X es causado por una mutación en el gen CD40L. Las personas con esta enfermedad tienen glóbulos blancos que no funcionan correctamente. Estas personas corren el riesgo de infecciones graves y enfermedades autoinmunes. El trasplante de células madre puede curar esta enfermedad. Sin embargo, el trasplante de células madre donadas por otras personas puede tener complicaciones graves. Otro enfoque es la terapia génica; Este tratamiento repara la mutación en las propias células madre de una persona mediante edición base. Los investigadores quieren saber si estas células madre editadas en la base pueden ayudar a las personas con síndrome de CD40L-HIGM.
Objetivo:
Para probar el trasplante de células madre editadas en base en 1 persona con síndrome de CD40L-HIGM.
Elegibilidad:
Un hombre con síndrome de CD40L-Higm.
Diseño:
El participante será seleccionado. Las pruebas incluirán exploraciones de imágenes médicamente indicadas, análisis de sangre y una muestra de tejido y líquido (biopsia) se puede tomar de la médula ósea.
El participante puede someterse a una aféresis para recolectar células madre. Las células madre recolectadas sufrirán edición base para reparar la mutación.
Para el tratamiento, los participantes serán ingresados en el hospital durante 5 semanas o más. Durante 2 semanas recibirá drogas para preparar su cuerpo para recibir las células madre. Después de recibir las células madre editadas, permanecerá en el hospital hasta que su célula cuenta se recupere.
El participante tendrá visitas de seguimiento cada pocos meses en los primeros 2 años después del tratamiento. La biopsia de la médula ósea se repetirá después de 2 años. Las visitas a largo plazo continuarán anualmente durante 15 años.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Descripción del estudio:
Este es un estudio de terapia génica de un solo participante para proporcionar a un participante CD40L C.658C> T; Síndrome de IgM de hyper p.Q220x con células hematopoyéticas/progenitoras editadas por base autóloga (HSPC). La hipótesis del estudio es que los HSPC editados base se repararán de manera eficiente y segura para restaurar la expresión de CD40L y mejorar la función inmune.
The study cell product is base edited autologous HSPCs which will be administered as a one-time infusion following myeloid conditioning using busulfan administered once daily for 2 days with a daily target AUC of 4500 micromol*min/L or a cumulative AUC of 9000 micromol*min/L (approximately 6 mg/kg) and serotherapy (alemtuzumab (Campath)) 10 mg/m^2 total La dosis dividida durante 3 días por inyección subcutánea en los días -21, -20 y -19. Después de la infusión, el participante será evaluado en los meses 3, 6, 9, 12, 18, 24. El seguimiento anual a largo plazo se realizará en un protocolo separado.
Objetivos:
- Objetivo principal: para determinar la seguridad y la eficacia de BE HSPC CD40L
- Objetivos secundarios: para determinar la restauración de la expresión de CD40L y la función inmune
Objetivos exploratorios:
- Evaluar las posibles ediciones no intencionadas
- Cinética de la reconstitución inmune
Puntos finales:
Punto final primario:
- Eficacia determinada por porcentajes de alelos corregidos
- Seguridad determinada por toxicidades relacionadas con la infusión del producto de la célula de estudio
Puntos finales secundarios:
- Nivel de expresión de CD40L en células T de sangre periférica
- Producción de IgG
- Respuesta a la inmunización
Puntos finales exploratorios:
- Repita WES a los 24 meses después de la infusión de productos celulares de estudio
- Evaluar los niveles de corrección génica en la sangre periférica CD34 y los linajes de células inmunes aisladas
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Suk S De Ravin, M.D.
- Número de teléfono: (301) 496-6772
- Correo electrónico: sderavin@niaid.nih.gov
Ubicaciones de estudio
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-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contacto:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de teléfono: TTY dial 711 (800) 411-1222
- Correo electrónico: ccopr@nih.gov
-
Contacto:
- Suk De Ravin, MD, PhD
- Número de teléfono: 301-496-6772
- Correo electrónico: sderavin@niaid.nih.gov
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- Criterios de inclusión
Este estudio es un solo estudio de investigación de participantes y para recibir el producto de estudio, necesita cumplir con los siguientes criterios:
- Provisión de formulario de consentimiento informado firmado y fechado
- Disposición declarada para cumplir con todos los procedimientos de estudio y disponibilidad para la duración del estudio
- Tiene mutación CD40L Q220X
- Conmutación de clase defectuosa
- Anormalidades hepáticas (transaminasas> UL)
- Hipertensión portal
- Consenso de Hepatology Consult para recibir acondicionamiento mieloide
- Capacidad para tomar medicamentos orales y estar dispuesto a adherirse al régimen de intervención
- Uso de condones u otros métodos para garantizar una anticoncepción efectiva con la pareja
- Capacidad de sujeto para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión
Una persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de la participación en este estudio:
- Reacciones alérgicas conocidas a los componentes del producto de estudio HSPC BE
- Enfermedad febril dentro de las dos semanas posteriores al ingreso hospitalario para el tratamiento
- No está dispuesto a presentar su información como parte de la solicitud del programa de distribución de Alemtuzumab [Campath (R)] o el Comité del Programa de Distribución ha determinado que el participante no está calificado para recibir alemtuzumab.
Nota: Alemtuzumab (Campath) (formulación IV) ya no se distribuye comercialmente. Para recibir el producto, el médico debe comunicarse con el programa para el participante. Si el participante no está dispuesto a consentir para enviar su información (datos demográficos, información de contacto y justificación para su uso) al programa de manera que podamos obtener el medicamento, entonces no podemos proceder con el acondicionamiento; Por lo tanto, no se producirá ningún trasplante en este protocolo. http://www.campath.com/
Pautas de inscripción conjunta: la inscripción conjunta en otros ensayos está restringido, aparte de la inscripción en estudios de observación y los protocolos NIH 94-I-0073 y 05-I-0213. La consideración para la recolección en ensayos que evalúan el uso de un medicamento con licencia requerirá la aprobación del investigador principal en consulta con el Monitor Médico. El personal del estudio debe ser notificado de la inscripción conjunta en cualquier otro protocolo, ya que puede requerir la aprobación del investigador principal (en consulta con el Monitor Médico).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Estudio de un solo brazo
El producto de la célula de estudio es HSPC autóloga editada base que se administrarán como una infusión única después del acondicionamiento utilizando Busulfan y Alemtuzumab.
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Agente de acondicionamiento mieloide, administrado una vez al día (3 mg/kg) x 2 días, dirigido a un AUC diario de 4500 micromol*min/l o un AUC acumulativo de 9000 micromol*min/L durante los 2 días de terapia, si están disponibles niveles
El agente de profilaxis de mucositis se administrará a 60 mcg/kg/día durante 3 días antes del inicio de Busulfan (días -6 a -4), así como para los 3 días posteriores a la administración del agente de estudio (días 1 a 3).
El fármaco de inmunofilina comenzará el día -1, apuntando a un nivel de canal entre 4-12 ng/ml.
Agente de seroterapia, 10 mg/m^2 en los días -21, -20 y -19
El producto de la célula de estudio es HSPC autóloga editada base que se administrarán como una infusión única después del acondicionamiento mieloide.
El producto celular de estudio secundario es editado por la base autóloga, que se administrará como una infusión única dos semanas después de la infusión de los HSPC autólogos editados en base.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad determinada por toxicidades relacionadas con la infusión de los productos celulares de estudio
Periodo de tiempo: Hasta fin de estudio
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Para determinar la seguridad y la eficacia de BE HSPC CD40L y BE TELLS
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Hasta fin de estudio
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Eficacia determinada por porcentajes de alelos corregidos
Periodo de tiempo: Hasta fin de estudio
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Para determinar la seguridad y la eficacia de BE HSPC CD40L y BE TELLS
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Hasta fin de estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Nivel de expresión de CD40L en células T de sangre periférica
Periodo de tiempo: Hasta fin de estudio
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Para determinar la restauración de la expresión de CD40L y la función inmune
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Hasta fin de estudio
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Producción de IgG
Periodo de tiempo: Hasta fin de estudio
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Para determinar la restauración de la expresión de CD40L y la función inmune
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Hasta fin de estudio
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Respuesta a la inmunización
Periodo de tiempo: Hasta fin de estudio
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Para determinar la restauración de la expresión de CD40L y la función inmune
|
Hasta fin de estudio
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):373-84. doi: 10.1097/01.md.0000100046.06009.b0.
- Kracker S, Gardes P, Durandy A. Inherited defects of immunoglobulin class switch recombination. Adv Exp Med Biol. 2010;685:166-74. doi: 10.1007/978-1-4419-6448-9_15.
- Hubbard N, Hagin D, Sommer K, Song Y, Khan I, Clough C, Ochs HD, Rawlings DJ, Scharenberg AM, Torgerson TR. Targeted gene editing restores regulated CD40L function in X-linked hyper-IgM syndrome. Blood. 2016 May 26;127(21):2513-22. doi: 10.1182/blood-2015-11-683235. Epub 2016 Feb 22.
- Ferrari S, Vavassori V, Canarutto D, Jacob A, Castiello MC, Javed AO, Genovese P. Gene Editing of Hematopoietic Stem Cells: Hopes and Hurdles Toward Clinical Translation. Front Genome Ed. 2021 Mar 31;3:618378. doi: 10.3389/fgeed.2021.618378. eCollection 2021.
- Lazzarotto CR, Katta V, Li Y, Urbina E, Lee G, Tsai SQ. CHANGE-seq-BE enables simultaneously sensitive and unbiased in vitro profiling of base editor genome-wide activity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Mar 30:2024.03.28.586621. doi: 10.1101/2024.03.28.586621.
- de la Morena MT, Leonard D, Torgerson TR, Cabral-Marques O, Slatter M, Aghamohammadi A, Chandra S, Murguia-Favela L, Bonilla FA, Kanariou M, Damrongwatanasuk R, Kuo CY, Dvorak CC, Meyts I, Chen K, Kobrynski L, Kapoor N, Richter D, DiGiovanni D, Dhalla F, Farmaki E, Speckmann C, Espanol T, Shcherbina A, Hanson IC, Litzman J, Routes JM, Wong M, Fuleihan R, Seneviratne SL, Small TN, Janda A, Bezrodnik L, Seger R, Raccio AG, Edgar JD, Chou J, Abbott JK, van Montfrans J, Gonzalez-Granado LI, Bunin N, Kutukculer N, Gray P, Seminario G, Pasic S, Aquino V, Wysocki C, Abolhassani H, Dorsey M, Cunningham-Rundles C, Knutsen AP, Sleasman J, Costa Carvalho BT, Condino-Neto A, Grunebaum E, Chapel H, Ochs HD, Filipovich A, Cowan M, Gennery A, Cant A, Notarangelo LD, Roifman CM. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1282-1292. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.039. Epub 2016 Sep 30.
- Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, Fischer A, Landais P, Cavazzana-Calvo M, Friedrich W, Fasth A, Wulffraat NM, Matthes-Martin S, Bensoussan D, Bordigoni P, Lange A, Pagliuca A, Andolina M, Cant AJ, Davies EG. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 2004 Feb 1;103(3):1152-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-2014. Epub 2003 Oct 2.
- Vavassori V, Mercuri E, Marcovecchio GE, Castiello MC, Schiroli G, Albano L, Margulies C, Buquicchio F, Fontana E, Beretta S, Merelli I, Cappelleri A, Rancoita PM, Lougaris V, Plebani A, Kanariou M, Lankester A, Ferrua F, Scanziani E, Cotta-Ramusino C, Villa A, Naldini L, Genovese P. Modeling, optimization, and comparable efficacy of T cell and hematopoietic stem cell gene editing for treating hyper-IgM syndrome. EMBO Mol Med. 2021 Mar 5;13(3):e13545. doi: 10.15252/emmm.202013545. Epub 2021 Jan 21.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedad
- Enfermedades hematológicas
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Trastornos de proteínas en sangre
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Disgammaglobulinemia
- Síndrome
- Síndrome de Inmunodeficiencia Hiper-IgM
- Síndrome de inmunodeficiencia hiper-IgM, tipo 1
- Péptidos
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Compuestos de azufre
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos, acíclico
- Hidrocarburos
- Factores biológicos
- Anticuerpos, monoclonales, humanizados
- Anticuerpos, monoclonal
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Inmunoproteínas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Alcanos
- Alcoholes
- Butilenglicoles
- Glicolos
- Mesilatos
- Alcanosulfonatos
- Ácidos alcanosulfónicos
- Ácidos sulfónicos
- Ácidos de azufre
- Macrólidos
- Lactonas
- Péptidos de señalización intercelular y proteínas
- Factores de crecimiento de fibroblastos
- Alemtuzumab
- Sirolimus
- Busulfán
- Factor de crecimiento de fibroblastos 7
Otros números de identificación del estudio
- 10002385
- 002385-I
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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