Editing di base terapia genica delle cellule staminali ematopoietiche per sindrome di Iperigma CD40L: studio a singolo paziente
Editing di base terapia genica delle cellule staminali ematopoietiche per studio di sindrome da sindrome da cd40l-siperigma
Sfondo:
La sindrome da Hyper IgM (HIGM) collegata a X è causata da una mutazione nel gene CD40L. Le persone con questa malattia hanno globuli bianchi che non funzionano correttamente. Queste persone sono a rischio di gravi infezioni e malattie autoimmuni. Il trapianto di cellule staminali può curare questa malattia. Tuttavia, il trapianto di cellule staminali donate da altre persone può avere gravi complicazioni. Un altro approccio è la terapia genica; Questo trattamento ripara la mutazione nelle cellule staminali di una persona mediante editing di base. I ricercatori vogliono sapere se queste cellule staminali modificate da base possono aiutare le persone con sindrome CD40L-HIGM.
Obiettivo:
Per testare il trapianto di cellule staminali editato di base in 1 persona con sindrome CD40L-HIGM.
Ammissibilità:
Un maschio con sindrome CD40L-HIGM.
Progetto:
Il partecipante verrà sottoposto a screening. I test includeranno scansioni di imaging indicate dal punto di vista medico, esami del sangue e un campione di tessuto e fluido (biopsia) può essere preso dal midollo osseo.
Il partecipante può subire aferesi per raccogliere cellule staminali. Le cellule staminali raccolte subiranno l'editing di base per riparare la mutazione.
Per il trattamento, i partecipanti saranno ammessi in ospedale per 5 settimane o più. Per 2 settimane riceverà droghe per preparare il suo corpo per ricevere le cellule staminali. Dopo aver ricevuto le cellule staminali modificate, rimarrà in ospedale fino a quando la sua cellula non si riprende.
Il partecipante avrà visite di follow-up ogni pochi mesi nei primi 2 anni dopo il trattamento. La biopsia del midollo osseo si ripeterà dopo 2 anni. Le visite a lungo termine continueranno ogni anno per 15 anni.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Descrizione dello studio:
Questo è un singolo studio di terapia genica dei partecipanti per fornire un partecipante a CD40L C.658C> T; Sindrome da IgM P.Q220X-Hyper con cellule ematopoietiche ematopoietiche autologhe elencate con base (HSPC). L'ipotesi dello studio è che gli HSPC a cura di base verranno riparati in modo efficiente e sicuro per ripristinare l'espressione CD40L e migliorare la funzione immunitaria.
Il prodotto cellulare di studio è HSPC autologo a modifica di base che verrà somministrato come infusione un tempo seguendo il condizionamento mieloide usando il busulfan somministrato una volta al giorno per 2 giorni con un target giornaliero AUC di 4500 micromol*min/L o un AUC cumulativo di 9000 MG/MGATH) diviso in 3 giorni per iniezione sottocutanea nei giorni -21, -20 e -19. Dopo l'infusione, il partecipante sarà valutato ai mesi 3, 6, 9, 12, 18, 24. Il follow-up annuale a lungo termine verrà eseguito su un protocollo separato.
Obiettivi:
- Obiettivo primario: determinare la sicurezza e l'efficacia di BE HSPC CD40L
- Obiettivi secondari: determinare il ripristino dell'espressione di CD40L e della funzione immunitaria
Obiettivi esplorativi:
- Valutare potenziali modifiche non intenzionali
- Cinetica della ricostituzione immunitaria
Endpoint:
Endpoint primario:
- Efficacia determinata dalle percentuali di alleli corretti
- Sicurezza determinata da tossicità correlate all'infusione del prodotto cellulare di studio
Endpoint secondari:
- Livello di espressione di CD40L nelle cellule T periferiche del sangue
- Produzione di IgG
- Risposta all'immunizzazione
Endpoint esplorativi:
- Ripeti WES a 24 mesi dopo l'infusione del prodotto cellulare dello studio
- Valuta i livelli di correzione genica nei CD34 ematici periferici e lignaggi a cellule immunitarie isolate
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Suk S De Ravin, M.D.
- Numero di telefono: (301) 496-6772
- Email: sderavin@niaid.nih.gov
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- Reclutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
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Contatto:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numero di telefono: TTY dial 711 (800) 411-1222
- Email: ccopr@nih.gov
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Contatto:
- Suk De Ravin, MD, PhD
- Numero di telefono: 301-496-6772
- Email: sderavin@niaid.nih.gov
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
- Criteri di inclusione
Questo studio è un singolo studio di ricerca sui partecipanti e per ricevere il prodotto di studio, deve soddisfare i seguenti criteri:
- Fornitura del modulo di consenso informato e datato
- La volontà dichiarata di rispettare tutte le procedure di studio e la disponibilità per la durata dello studio
- Ha mutazione CD40L Q220X
- Commutazione di classe difettosa
- Anomalie epatiche (transaminasi> UL)
- Ipertensione del portale
- Consenso da Epatologia Consultare per ricevere il condizionamento mieloide
- Capacità di assumere farmaci orali ed essere disposti ad aderire al regime di intervento
- Uso di preservativi o altri metodi per garantire una contraccezione efficace con il partner
- Capacità di soggetto di comprensione e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
Criteri di esclusione
Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
- Reazioni allergiche note ai componenti del prodotto di studio HSPC BE
- Malattia febbrile entro due settimane dal ricovero in ospedale per cure
- Non disposto a presentare le loro informazioni come parte della domanda del programma di distribuzione Alemtuzumab [Campath (R)] o del Comitato del programma di distribuzione ha stabilito che il partecipante non è qualificato per ricevere Alemtuzumab.
Nota: Alemtuzumab (Campath) (formulazione IV) non è più distribuito commercialmente. Per ricevere il prodotto, il medico deve contattare il programma per il partecipante. Se il partecipante non è disposto a acconsentire a inviare le loro informazioni (dati demografici, informazioni di contatto e logica per l'uso) al programma in modo tale da poter ottenere il farmaco, allora non possiamo procedere con il condizionamento; Pertanto non si verificherà alcun trapianto su questo protocollo. http://www.campath.com/
Linee guida per il co-arruolamento: il co-arruolamento in altri studi è limitato, oltre alle iscrizioni agli studi osservazionali e ai protocolli NIH 94-i-0073 e 05-I-0213. La considerazione per il coenrollment nelle prove che valuta l'uso di un farmaco autorizzato richiederà l'approvazione del principale investigatore in consultazione con il monitor medico. Il personale dello studio dovrebbe essere informato del co-arruolamento su qualsiasi altro protocollo in quanto potrebbe richiedere l'approvazione del principale investigatore (in consultazione con il monitor medico).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Studio a braccio singolo
Il prodotto cellulare di studio è HSPC autologo a cura di base che verranno somministrati come infusione una tantum a seguito di condizionamento usando Busulfan e Alemtuzumab.
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Agente di condizionamento mieloide, somministrato una volta al giorno (3 mg/kg) x 2 giorni, mirando a un AUC giornaliero di 4500 micromolo*min/L o un AUC cumulativo di 9000 micromoli*min/L per 2 giorni di terapia, se sono disponibili livelli
L'agente di profilassi della mucosite sarà somministrato a 60 mcg/kg/giorno per 3 giorni prima dell'inizio di busulfan (giorni da -6 a -4), nonché per i 3 giorni successivi alla somministrazione dell'agente di studio (giorni da 1 a 3).
Il farmaco immunofilina, inizierà il giorno -1, mirando a un livello di depressione tra 4-12 ng/mL.
Agente di sieroterapia, 10 mg/m^2 nei giorni -21, -20 e -19
Il prodotto cellulare di studio è HSPC autologo a cura di base che verranno somministrati come infusione una tantum a seguito di condizionamento mieloide.
Il prodotto cellulare di studio secondario è autologo a cura di base che verrà somministrato come infusione una tantum due settimane dopo l'infusione degli HSPC autologhi editati sulla base.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza determinata da tossicità correlate all'infusione dei prodotti cellulari di studio
Lasso di tempo: Attraverso la fine dello studio
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Per determinare la sicurezza e l'efficacia di BE HSPC CD40L ed essere cellule T
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Attraverso la fine dello studio
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Efficacia determinata dalle percentuali di alleli corretti
Lasso di tempo: Attraverso la fine dello studio
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Per determinare la sicurezza e l'efficacia di BE HSPC CD40L ed essere cellule T
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Attraverso la fine dello studio
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Livello di espressione di CD40L nelle cellule T periferiche del sangue
Lasso di tempo: Attraverso la fine dello studio
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Per determinare il ripristino dell'espressione di CD40L e della funzione immunitaria
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Attraverso la fine dello studio
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Produzione di IgG
Lasso di tempo: Attraverso la fine dello studio
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Per determinare il ripristino dell'espressione di CD40L e della funzione immunitaria
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Attraverso la fine dello studio
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Risposta all'immunizzazione
Lasso di tempo: Attraverso la fine dello studio
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Per determinare il ripristino dell'espressione di CD40L e della funzione immunitaria
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Attraverso la fine dello studio
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, Stiehm ER, Conley ME. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):373-84. doi: 10.1097/01.md.0000100046.06009.b0.
- Kracker S, Gardes P, Durandy A. Inherited defects of immunoglobulin class switch recombination. Adv Exp Med Biol. 2010;685:166-74. doi: 10.1007/978-1-4419-6448-9_15.
- Hubbard N, Hagin D, Sommer K, Song Y, Khan I, Clough C, Ochs HD, Rawlings DJ, Scharenberg AM, Torgerson TR. Targeted gene editing restores regulated CD40L function in X-linked hyper-IgM syndrome. Blood. 2016 May 26;127(21):2513-22. doi: 10.1182/blood-2015-11-683235. Epub 2016 Feb 22.
- Ferrari S, Vavassori V, Canarutto D, Jacob A, Castiello MC, Javed AO, Genovese P. Gene Editing of Hematopoietic Stem Cells: Hopes and Hurdles Toward Clinical Translation. Front Genome Ed. 2021 Mar 31;3:618378. doi: 10.3389/fgeed.2021.618378. eCollection 2021.
- Lazzarotto CR, Katta V, Li Y, Urbina E, Lee G, Tsai SQ. CHANGE-seq-BE enables simultaneously sensitive and unbiased in vitro profiling of base editor genome-wide activity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Mar 30:2024.03.28.586621. doi: 10.1101/2024.03.28.586621.
- de la Morena MT, Leonard D, Torgerson TR, Cabral-Marques O, Slatter M, Aghamohammadi A, Chandra S, Murguia-Favela L, Bonilla FA, Kanariou M, Damrongwatanasuk R, Kuo CY, Dvorak CC, Meyts I, Chen K, Kobrynski L, Kapoor N, Richter D, DiGiovanni D, Dhalla F, Farmaki E, Speckmann C, Espanol T, Shcherbina A, Hanson IC, Litzman J, Routes JM, Wong M, Fuleihan R, Seneviratne SL, Small TN, Janda A, Bezrodnik L, Seger R, Raccio AG, Edgar JD, Chou J, Abbott JK, van Montfrans J, Gonzalez-Granado LI, Bunin N, Kutukculer N, Gray P, Seminario G, Pasic S, Aquino V, Wysocki C, Abolhassani H, Dorsey M, Cunningham-Rundles C, Knutsen AP, Sleasman J, Costa Carvalho BT, Condino-Neto A, Grunebaum E, Chapel H, Ochs HD, Filipovich A, Cowan M, Gennery A, Cant A, Notarangelo LD, Roifman CM. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1282-1292. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.039. Epub 2016 Sep 30.
- Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, Fischer A, Landais P, Cavazzana-Calvo M, Friedrich W, Fasth A, Wulffraat NM, Matthes-Martin S, Bensoussan D, Bordigoni P, Lange A, Pagliuca A, Andolina M, Cant AJ, Davies EG. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 2004 Feb 1;103(3):1152-7. doi: 10.1182/blood-2003-06-2014. Epub 2003 Oct 2.
- Vavassori V, Mercuri E, Marcovecchio GE, Castiello MC, Schiroli G, Albano L, Margulies C, Buquicchio F, Fontana E, Beretta S, Merelli I, Cappelleri A, Rancoita PM, Lougaris V, Plebani A, Kanariou M, Lankester A, Ferrua F, Scanziani E, Cotta-Ramusino C, Villa A, Naldini L, Genovese P. Modeling, optimization, and comparable efficacy of T cell and hematopoietic stem cell gene editing for treating hyper-IgM syndrome. EMBO Mol Med. 2021 Mar 5;13(3):e13545. doi: 10.15252/emmm.202013545. Epub 2021 Jan 21.
Collegamenti utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
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- Malattie da immunodeficienza primaria
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- 10002385
- 002385-I
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