Adebrelimab kombineret med induktionskemoterapi eller SHR-8068 til Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High (dMMR/MSI-H) lokal fremskreden mave-/gastroøsofagusovergangsadenokarcinom: En randomiseret, ikke-sammenlignende fase 2-studie (CATALIS)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde, alder ≥ 18 år
• Patologisk bekræftet gastrisk eller gastro-øsofageal-overgangs adenokarcinom (kun Siewert II og III)
• dMMR bekræftet ved IHC eller MSI-H bekræftet ved PCR
• Undersøger-vurderet potentielt kurativ resektion mulig før studieindtræden
• CT eller MRI klinisk stadium cT ≥ 2 N enhver M0 pr. AJCC 8. udgave; laparoskopi med peritoneal vaskningscytologi (og peritoneal biopsi hvis indikeret) anbefales for at udelukke peritoneal metastase
• ECOG præstationsstatus 0-2
• I stand til at synke tabletter
• Forventet overlevelse ≥ 6 måneder
• Laboratorieværdier inden for 7 dage før randomisering:

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² ALT og AST ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (eller TBIL > 1,5 × ULN med direkte bilirubin ≤ ULN); albumin ≥ 25 g/L INR eller PT ≤ 1,5 × ULN og aPTT ≤ 1,5 × ULN (eller på antikoagulation inden for terapeutisk område)

• Underskrevet skriftlig informeret samtykke; i stand til at overholde protokolbesøg, behandling, laboratorieprøver, biospecimen-indsamling
• WOCBP skal have negativ serum graviditetstest inden for 72 timer før randomisering, ikke ammende, og anvende høj effektiv prævention fra screening indtil 2 måneder efter sidste adebrelimab/SHR-8068 eller 6 måneder efter sidste kemoterapi, alt efter hvad der er længst
• Mænd med gravide partnere eller WOCBP-partnere skal være kirurgisk sterile eller anvende høj effektiv prævention under studiet og i samme efterbehandlingsperioder; ingen sæddonation tilladt

Eksklusionskriterier:

• Tumorhistologi pladecelle, neuro-endokrin eller andre ikke-adenokarcinomtyper
• Uresekabelig sygdom (tumorrelateret eller kirurgisk kontraindikation) eller forsøgsperson nægter kirurgi
• Tumor der kræver transtorakal kirurgisk tilgang
• CNS metastaser og/eller karcinomatøs meningitis
• Tidligere anti-gastrisk-kræft behandling (kirurgi, stråleterapi, kemoterapi, målrettet, immunterapi) undtagen bypass for obstruktion
• Tidligere malignitet eller samtidig malignitet undtagen fuldstændigt fjernet basal/pladecelle hudkræft, overfladisk blærekræft, eller in-situ prostata/cervix/brystkræft sygdomsfri ≥ 5 år
• Hjerteforhold:

NYHA klasse > II eller LVEF < 50 % på echo Ustabil angina MI inden for 1 år Hvile QTc > 450 ms (M) eller > 470 ms (K) Klinisk signifikante EKG-abnormaliteter, komplet LBBB, 3.-grads AV-blok, 2.-grads AV-blok, PR > 250 ms Risikofaktorer for QT-forlængelse (HF, hypokaliæmi, medfødt lang-QT-syndrom, familiehistorie med lang QT eller pludselig død < 40 år, samtidig QT-forlængende lægemidler)

• Historie med GI-perforation, intraabdominalt abscess eller tarmobstruktion inden for 3 måneder eller billeddiagnostik/kliniske tegn på obstruktion
• Klinisk signifikant blødning eller blødningsdiatese inden for 3 måneder (f.eks. GI-blødning, hæmoragisk gastritis, vaskulitis); positiv fækal okkult blod skal endoskopisk afklares hvis stadig positiv ved gentagen testning (medmindre gastroskopi inden for 3 måneder viser ingen læsion)
• Arteriel eller venøs trombo-embolisk hændelse inden for 6 måneder (slagtilfælde, TIA, intrakraniel hæmoragi, cerebral infarkt)
• Overfølsomhed over for ethvert studielægemiddelkomponent
• Alvorlig overfølsomhedshistorie over for ethvert monoklonalt antistof
• Gravide eller ammende kvinder
• Positiv HIV-antistof
• Aktiv hepatitis (HBsAg positiv med HBV DNA ≥ 500 IU/mL; HCV-antistof positiv med HCV RNA > ULN)
• Tidligere terapi rettet mod CTLA-4/PD-1/PD-L1 eller andre T-celle co-stimulatoriske/immune-checkpoint signalveje (inklusive terapeutiske vacciner)
• Aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom med tilbagefaldsrisiko inden for 2 år (undtagen stabil hypotyreose på erstatning eller velkontrolleret type 1 diabetes på insulin)
• Historie med idiopatisk pulmonal fibrose, lægemiddelrelateret pneumoni, organiserende pneumoni (BOOP/COP), eller CT-evidence af aktiv pneumoni ved screening
• Levende svækket vaccine inden for 4 uger før første studiedosis eller forventet behov under studiet
• Immunodeficienslidelse eller kronisk systemisk kortikosteroider eller anden immundæmpende terapi inden for 7 dage før første dosis (inkluderer prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, anti-TNF-agenter)
• Enhver tilstand, som efter undersøgerens mening øger studierisiko, forstyrrer protokolgennemførelse, eller kompromitterer informeret samtykke eller compliance