Адебрелимаб в комбинации с индукционной химиотерапией или SHR-8068 при местно-распространённой аденокарциноме желудка/гастроэзофагеального перехода с дефицитом репарации неспаренных оснований/высокой микросателлитной нестабильностью (dMMR/MSI-H): рандомизированное несравнительное исследование фазы 2 (CATALIS)

Критерии включения:

• Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет
• Пато-гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (только Siewert II и III)
• dMMR, подтвержденный ИГХ, или MSI-H, подтвержденный ПЦР
• По оценке исследователя, потенциально курабельная резекция возможна до включения в исследование
• Клиническая стадия по КТ или МРТ cT ≥ 2 N любая M0 согласно AJCC 8-го издания; рекомендуется лапароскопия с цитологией перитонеального смыва (и перитонеальной биопсией при показаниях) для исключения перитонеальных метастазов
• Общее состояние по шкале ECOG 0-2
• Способность глотать таблетки
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
• Лабораторные показатели в пределах 7 дней до рандомизации:

АЧН > 1,5 × 10⁹/л, Hb ≥ 80 г/л, Тр ≥ 75 × 10⁹/л Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН; общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (или ОБ > 1,5 × ВГН с прямым билирубином ≤ ВГН); альбумин ≥ 25 г/л МНО или ПВ ≤ 1,5 × ВГН и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН (или на антикоагулянтной терапии в терапевтическом диапазоне)

• Подписанное письменное информированное согласие; способность соблюдать визиты по протоколу, лечение, лабораторные исследования, сбор биологических образцов
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до рандомизации, не кормить грудью и использовать высокоэффективные методы контрацепции от скрининга до 2 месяцев после последнего введения адебрелимаба/SHR-8068 или 6 месяцев после последней химиотерапии, в зависимости от того, что дольше
• Мужчины с беременными партнершами или партнершами детородного возраста должны быть хирургически стерильны или использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в те же периоды после лечения; донорство спермы не допускается

Критерии исключения:

• Гистология опухоли: плоскоклеточная, нейроэндокринная или другие неаденокарциномные типы
• Нерезектабельное заболевание (опухолевое или хирургическое противопоказание) или отказ пациента от операции
• Опухоль, требующая трансторакального хирургического доступа
• Метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит
• Предыдущая терапия по поводу рака желудка (хирургическая, лучевая, химиотерапия, таргетная, иммунотерапия), кроме шунтирования при обструкции
• Предыдущее злокачественное новообразование или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением полностью удаленного базальноклеточного/плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака предстательной железы/шейки матки/молочной железы in situ без рецидива ≥ 5 лет
• Сердечные состояния:

Класс NYHA > II или ФВ ЛЖ < 50 % по данным ЭхоКГ Нестабильная стенокардия ИМ в течение 1 года QTc в покое > 450 мс (М) или > 470 мс (Ж) Клинически значимые отклонения на ЭКГ, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада III степени, АВ-блокада II степени, PR > 250 мс Факторы риска удлинения QT (СН, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного QT, семейный анамнез удлиненного QT или внезапной смерти < 40 лет, сопутствующие препараты, удлиняющие QT)

• В анамнезе перфорация ЖКТ, внутрибрюшной абсцесс или кишечная непроходимость в течение 3 месяцев или признаки обструкции по данным визуализации/клинические признаки
• Клинически значимое кровотечение или геморрагический диатез в течение 3 месяцев (например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический гастрит, васкулит); положительный анализ кала на скрытую кровь должен быть эндоскопически исключен, если он остается положительным при повторном тестировании (если только гастроскопия в течение 3 месяцев не показывает поражений)
• Артериальное или венозное тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев (инсульт, ТИА, внутричерепное кровоизлияние, инфаркт мозга)
• Гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата
• Тяжелая гиперчувствительность в анамнезе к любому моноклональному антителу
• Беременные или кормящие женщины
• Положительный тест на антитела к ВИЧ
• Активный гепатит (HBsAg положительный с ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл; антитела к HCV положительные с РНК HCV > ВГН)
• Предыдущая терапия, нацеленная на CTLA-4/PD-1/PD-L1 или другие пути костимуляции Т-клеток/иммунных чекпоинтов (включая терапевтические вакцины)
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание с риском рецидива в течение 2 лет (за исключением стабильного гипотиреоза на заместительной терапии или хорошо контролируемого диабета 1 типа на инсулине)
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, лекарственная пневмония, организующаяся пневмония (БООП/КОП) или признаки активной пневмонии по данным КТ при скрининге
• Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до первой дозы исследования или ожидаемая потребность во время исследования
• Иммунодефицитное расстройство или хроническая системная терапия кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 7 дней до первой дозы (включая преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, анти-TNF агенты)
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск исследования, мешает проведению протокола или ставит под угрозу информированное согласие или соблюдение протокола