Adebrelimab Combinado com Quimioterapia de Indução ou SHR-8068 para Adenocarcinoma Gástrico/da Junção Gastroesofágica Localmente Avançado com Deficiência de Reparo de Erros de Emparelhamento/Instabilidade de Microssatélites Alta (dMMR/MSI-H): Um Estudo Randomizado, Não Comparativo de Fase 2 (CATALIS)

Critérios de Inclusão:

• Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos
• Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica confirmado patologicamente (apenas Siewert II e III)
• dMMR confirmado por IHC ou MSI-H confirmado por PCR
• Ressecção potencialmente curativa avaliada pelo investigador como viável antes da entrada no estudo
• Estádio clínico por TC ou RM cT ≥ 2 N qualquer M0 segundo a 8ª edição da AJCC; laparoscopia com citologia de lavado peritoneal (e biópsia peritoneal se indicado) recomendada para excluir metástase peritoneal
• Estado de desempenho ECOG 0-2
• Capaz de engolir comprimidos
• Esperança de vida ≥ 6 meses
• Valores laboratoriais dentro de 7 dias antes da randomização:

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou TFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m² ALT e AST ≤ 2,5 × LSN; bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (ou TBIL > 1,5 × LSN com bilirrubina direta ≤ LSN); albumina ≥ 25 g/L INR ou TP ≤ 1,5 × LSN e TTPa ≤ 1,5 × LSN (ou em anticoagulação dentro da faixa terapêutica)

• Consentimento informado escrito assinado; capaz de cumprir as visitas do protocolo, tratamento, análises laboratoriais, colheita de biospécimes
• Mulheres com potencial de procriação (WOCBP) devem ter teste de gravidez sérico negativo nas 72 h antes da randomização, não estar a amamentar e usar contraceção altamente eficaz desde o rastreio até 2 meses após o último adebrelimab/SHR-8068 ou 6 meses após a última quimioterapia, o que for mais longo
• Homens com parceiras grávidas ou parceiras WOCBP devem ser cirurgicamente estéreis ou usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e pelos mesmos períodos pós-tratamento; não é permitida doação de esperma

Critérios de Exclusão:

• Histologia tumoral de células escamosas, neuroendócrina ou outros tipos não adenocarcinomatosos
• Doença irressecável (contra-indicação tumoral ou cirúrgica) ou sujeito recusa cirurgia
• Tumor que exige abordagem cirúrgica transtorácica
• Metástases do SNC e/ou meningite carcinomatosa
• Terapia prévia anti-cancro gástrico (cirurgia, radioterapia, quimioterapia, direcionada, imunoterapia) exceto bypass para obstrução
• Neoplasia maligna prévia ou concomitante exceto cancro de pele basocelular/escamoso completamente excisado, cancro de bexiga superficial, ou doença in-situ de próstata/colo do útero/mama livre de doença ≥ 5 anos
• Condições cardíacas:

Classe NYHA > II ou FEVS < 50 % no ecocardiograma Angina instável IM dentro de 1 ano QTc em repouso > 450 ms (M) ou > 470 ms (F) Anormalidades ECG clinicamente significativas, BCRD completo, bloqueio AV de 3º grau, bloqueio AV de 2º grau, PR > 250 ms Fatores de risco para prolongamento do QT (IC, hipocaliemia, síndrome do QT longo congénito, histórico familiar de QT longo ou morte súbita < 40 anos, fármacos concomitantes que prolongam o QT)

• Histórico de perfuração GI, abcesso intra-abdominal ou obstrução intestinal dentro de 3 meses ou sinais de obstrução por imagem/clínicos
• Sangramento clinicamente significativo ou diáteses hemorrágica dentro de 3 meses (ex. sangramento GI, gastrite hemorrágica, vasculite); sangue oculto fecal positivo deve ser esclarecido endoscopicamente se ainda positivo em teste repetido (a menos que gastroscopia dentro de 3 meses não mostre lesão)
• Evento tromboembólico arterial ou venoso dentro de 6 meses (AVC, AIT, hemorragia intracraniana, enfarte cerebral)
• Hipersensibilidade a qualquer componente do fármaco do estudo
• Histórico de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Mulheres grávidas ou a amamentar
• Anticorpo VIH positivo
• Hepatite ativa (HBsAg positivo com ADN do VHB ≥ 500 UI/mL; anticorpo do VHC positivo com ARN do VHC > LSN)
• Terapia prévia direcionada a CTLA-4/PD-1/PD-L1 ou outras vias de co-estimulação de células T/checkpoint imunitário (incluindo vacinas terapêuticas)
• Doença autoimune ativa ou doença autoimune com risco de recidiva dentro de 2 anos (exceto hipotiroidismo estável em reposição ou diabetes tipo 1 bem controlada com insulina)
• Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia induzida por fármacos, pneumonia organizativa (BOOP/COP), ou evidência por TC de pneumonia ativa no rastreio
• Vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo ou necessidade esperada durante o estudo
• Transtorno de imunodeficiência ou corticoides sistémicos crónicos ou outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose (inclui prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-TNF)
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, aumente o risco do estudo, interfira com a condução do protocolo, ou comprometa o consentimento informado ou a adesão