Adebrelimab v kombinaci s indukční chemoterapií nebo SHR-8068 u pacientů s lokálně pokročilým adenokarcinomem žaludku/gastroezofageální junkce s deficitem mismatch repair/vysokou mikrosatelitní instabilitou (dMMR/MSI-H): randomizovaná, nekomparativní studie fáze 2 (CATALIS)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena, věk ≥ 18 let
• Patologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (pouze Siewert II a III)
• dMMR potvrzený IHC nebo MSI-H potvrzený PCR
• Podle posouzení vyšetřovatele je před vstupem do studie možná potenciálně kurativní resekce
• Klinické stadium CT nebo MRI cT ≥ 2 N jakékoliv M0 dle AJCC 8. vydání; k vyloučení peritoneálních metastáz se doporučuje laparoskopie s peritoneální výplachovou cytologií (a peritoneální biopsií, je-li indikována)
• Výkonnostní stav ECOG 0-2
• Schopnost polykat tablety
• Očekávané přežití ≥ 6 měsíců
• Laboratorní hodnoty do 7 dnů před randomizací:

ANC > 1,5 × 10⁹/l, Hb ≥ 80 g/l, PLT ≥ 75 × 10⁹/l Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² ALT a AST ≤ 2,5 × ULN; celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (nebo TBIL > 1,5 × ULN s přímým bilirubinem ≤ ULN); albumin ≥ 25 g/l INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN a aPTT ≤ 1,5 × ULN (nebo antikoagulační léčba v terapeutickém rozmezí)

• Podepsaný písemný informovaný souhlas; schopnost dodržovat protokolové návštěvy, léčbu, laboratorní vyšetření, odběr biologických vzorků
• Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před randomizací, nesmí kojit a musí používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu až 2 měsíce po poslední dávce adebrelimabu/SHR-8068 nebo 6 měsíců po poslední chemoterapii, podle toho, co je delší
• Muži s těhotnými partnerkami nebo partnerkami WOCBP musí být chirurgicky sterilní nebo používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a ve stejných obdobích po léčbě; není povoleno darování spermatu

Kritéria pro vyloučení:

• Histologie tumoru dlaždicobuněčný, neuroendokrinní nebo jiný neadenokarcinomový typ
• Neresekabilní onemocnění (související s nádorem nebo chirurgická kontraindikace) nebo subjekt odmítá operaci
• Nádor vyžadující transtorakální chirurgický přístup
• CNS metastázy a/nebo karcinomatózní meningitida
• Předchozí protinádorová léčba žaludečního karcinomu (chirurgická, radioterapie, chemoterapie, cílená, imunoterapie) kromě bypassu pro obstrukci
• Předchozí malignita nebo současná malignita kromě kompletně excidovaného bazocelulárního/dlaždicobuněčného kožního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře nebo in-situ karcinomu prostaty/děložního čípku/prsu bez onemocnění ≥ 5 let
• Kardiovaskulární stavy:

NYHA třída > II nebo LVEF < 50 % na echokardiografii Nestabilní angina pectoris IM do 1 roku Klidový QTc > 450 ms (M) nebo > 470 ms (Ž) Klinicky významné abnormality EKG, kompletní LBBB, 3. stupeň AV bloku, 2. stupeň AV bloku, PR > 250 ms Rizikové faktory pro prodloužení QT (srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza dlouhého QT nebo náhlého úmrtí < 40 let, současné užívání léků prodlužujících QT)

• Anamnéza gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo střevní obstrukce do 3 měsíců nebo zobrazovací/klinické známky obstrukce
• Klinicky významné krvácení nebo krvácivá diatéza do 3 měsíců (např. GI krvácení, hemoragická gastritida, vaskulitida); pozitivní okultní krev ve stolici musí být endoskopicky vyjasněna, pokud zůstává pozitivní při opakovaném testování (pokud gastroskopie do 3 měsíců neprokáže lézi)
• Arteriální nebo venózní tromboembolická příhoda do 6 měsíců (cévní mozková příhoda, TIA, intrakraniální krvácení, mozkový infarkt)
• Přecitlivělost na jakoukoli složku studijního léku
• Anamnéza těžké přecitlivělosti na jakoukoli monoklonální protilátku
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pozitivní protilátky proti HIV
• Aktivní hepatitida (HBsAg pozitivní s HBV DNA ≥ 500 IU/ml; protilátky proti HCV pozitivní s HCV RNA > ULN)
• Předchozí léčba cílená na CTLA-4/PD-1/PD-L1 nebo jiné T-buněčné kostimulační/imunitní kontrolní dráhy (včetně terapeutických vakcín)
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění s rizikem relapsu do 2 let (kromě stabilní hypotyreózy na substituční léčbě nebo dobře kontrolovaného diabetu 1. typu na inzulinu)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, lékové pneumonie, organizující se pneumonie (BOOP/COP) nebo CT důkaz aktivní pneumonie při screeningu
• Živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před první dávkou studie nebo očekávaná potřeba během studie
• Imunodeficienční porucha nebo chronická systémová léčba kortikosteroidy nebo jiná imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou (zahrnuje prednison, dexamethason, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid, anti-TNF látky)
• Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele zvyšuje riziko studie, narušuje provádění protokolu nebo ohrožuje informovaný souhlas nebo spolupráci