Adebrelimab combiné avec une chimiothérapie d'induction ou SHR-8068 pour l'adénocarcinome gastrique/jonction gastro-œsophagienne localement avancé avec déficit de réparation des mésappariements/instabilité microsatellitaire élevée (dMMR/MSI-H) : une étude de phase 2 randomisée et non comparative (CATALIS)

Critères d'inclusion :

• Homme ou femme, âge ≥ 18 ans
• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne confirmé par anatomopathologie (Siewert II et III uniquement)
• dMMR confirmé par IHC ou MSI-H confirmé par PCR
• Résection potentiellement curative évaluée par l'investigateur comme réalisable avant l'entrée dans l'étude
• Stade clinique cT ≥ 2 N quelconque M0 selon la 8e édition de l'AJCC, évalué par scanner ou IRM ; laparoscopie avec cytologie du liquide de lavage péritonéal (et biopsie péritonéale si indiqué) recommandée pour exclure les métastases péritonéales
• État général ECOG 0-2
• Capacité à avaler des comprimés
• Survie attendue ≥ 6 mois
• Valeurs de laboratoire dans les 7 jours précédant la randomisation :

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L, Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou DFG ≥ 60 mL/min/1,73 m², ALT et AST ≤ 2,5 × LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (ou TBIL > 1,5 × LSN avec bilirubine directe ≤ LSN), albumine ≥ 25 g/L, INR ou TP ≤ 1,5 × LSN et TCA ≤ 1,5 × LSN (ou sous anticoagulation dans la plage thérapeutique)

• Consentement éclairé écrit signé ; capacité à respecter les visites, le traitement, les analyses de laboratoire et la collecte d'échantillons biologiques selon le protocole
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 h avant la randomisation, ne pas allaiter et utiliser une contraception hautement efficace du dépistage jusqu'à 2 mois après la dernière dose d'adébrélimab/SHR-8068 ou 6 mois après la dernière chimiothérapie, selon la période la plus longue
• Les hommes dont la partenaire est enceinte ou en âge de procréer doivent être stérilisés chirurgicalement ou utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pour les mêmes périodes post-traitement ; aucun don de sperme n'est autorisé

Critères d'exclusion :

• Histologie tumorale de type carcinome épidermoïde, neuro-endocrine ou autres types non adénocarcinomateux
• Maladie non résécable (contre-indication liée à la tumeur ou chirurgicale) ou refus de la chirurgie par le sujet
• Tumeur nécessitant une approche chirurgicale transthoracique
• Métastases du SNC et/ou méningite carcinomateuse
• Traitement antérieur contre le cancer gastrique (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie), sauf pontage pour obstruction
• Antécédent de malignité ou malignité concomitante, sauf carcinome basocellulaire/épidermoïde cutané complètement excisé, cancer superficiel de la vessie, ou cancer in situ de la prostate/du col/du sein sans maladie ≥ 5 ans
• Affections cardiaques :

Classe NYHA > II ou FEVG < 50 % à l'échographie, Angor instable, Infarctus du myocarde dans l'année, QTc au repos > 450 ms (H) ou > 470 ms (F), Anomalies ECG cliniquement significatives, BAV complet, BAV du 3e degré, BAV du 2e degré, PR > 250 ms, Facteurs de risque d'allongement du QT (IC, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de QT long ou de mort subite < 40 ans, médicaments allongeant le QT concomitants)

• Antécédent de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'occlusion intestinale dans les 3 mois, ou signes d'imagerie/cliniques d'obstruction
• Saignement cliniquement significatif ou diathèse hémorragique dans les 3 mois (ex. : saignement GI, gastrite hémorragique, vascularite) ; un test de sang occulte fécal positif doit être clarifié par endoscopie s'il reste positif lors d'un test répété (sauf si une gastroscopie dans les 3 mois ne montre pas de lésion)
• Événement thrombo-embolique artériel ou veineux dans les 6 mois (AVC, AIT, hémorragie intracrânienne, infarctus cérébral)
• Hypersensibilité à tout composant du médicament de l'étude
• Antécédent d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Anticorps VIH positif
• Hépatite active (HBsAg positif avec ADN du VHB ≥ 500 UI/mL ; anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC > LSN)
• Traitement antérieur ciblant CTLA-4/PD-1/PD-L1 ou d'autres voies de co-stimulation des lymphocytes T/points de contrôle immunitaires (y compris les vaccins thérapeutiques)
• Maladie auto-immune active ou maladie auto-immune avec risque de rechute dans les 2 ans (sauf hypothyroïdie stable sous substitution ou diabète de type 1 bien contrôlé sous insuline)
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (BOOP/COP), ou preuve au scanner de pneumonie active au dépistage
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant la première dose de l'étude ou besoin prévu pendant l'étude
• Trouble d'immunodéficience ou corticostéroïdes systémiques chroniques ou autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant la première dose (incluant prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, agents anti-TNF)
• Toute condition qui, selon l'opinion de l'investigateur, augmente le risque de l'étude, interfère avec la conduite du protocole, ou compromet le consentement éclairé ou l'observance