Adebrelimab w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną lub SHR-8068 w niedoborze naprawy niedopasowań/niestabilności mikrosatelitarnej (dMMR/MSI-H) w miejscowo zaawansowanym raku gruczołowym żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego: randomizowane, nieporównawcze badanie fazy 2 (CATALIS)

Kryteria włączenia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Potwierdzona patologicznie gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (tylko Siewert II i III)
• dMMR potwierdzony IHC lub MSI-H potwierdzony PCR
• Oceniona przez badacza możliwość radykalnej resekcji przed rozpoczęciem badania
• Kliniczny stopień zaawansowania wg AJCC 8. wydania: CT lub MRI cT ≥ 2 N dowolne M0; zalecana laparoskopia z cytologią płynu otrzewnowego (i biopsją otrzewnej w razie wskazań) w celu wykluczenia przerzutów otrzewnowych
• Stan sprawności ECOG 0-2
• Zdolność do połykania tabletek
• Przewidywane przeżycie ≥ 6 miesięcy
• Wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni przed randomizacją:

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × ULN lub eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² ALT i AST ≤ 2,5 × ULN; całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN (lub TBIL > 1,5 × ULN z bilirubiną bezpośrednią ≤ ULN); albumina ≥ 25 g/L INR lub PT ≤ 1,5 × ULN i aPTT ≤ 1,5 × ULN (lub leczenie przeciwzakrzepowe w zakresie terapeutycznym)

• Podpisana pisemna świadoma zgoda; zdolność do przestrzegania wizyt, leczenia, badań laboratoryjnych i pobierania próbek biologicznych zgodnie z protokołem
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 72 h przed randomizacją, nie karmić piersią i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od badań przesiewowych do 2 miesięcy po ostatniej dawce adebrelimabu/SHR-8068 lub 6 miesięcy po ostatniej chemioterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Mężczyźni z ciężarnymi partnerkami lub partnerkami WOCBP muszą być chirurgicznie sterylni lub stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i w tych samych okresach po leczeniu; niedozwolone jest oddawanie nasienia

Kryteria wykluczenia:

• Rak płaskonabłonkowy, neuroendokrynny lub inne typy niebędące gruczolakorakiem
• Choroba nieresekcyjna (związana z guzem lub przeciwwskazania chirurgiczne) lub odmowa operacji przez pacjenta
• Guz wymagający przezklatkowego dostępu chirurgicznego
• Przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o charakterze rakowym
• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe żołądka (chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia) z wyjątkiem operacji omijającej z powodu niedrożności
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem całkowicie wyciętego raka podstawnokomórkowego/płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ prostaty/szyjki macicy/piersi bez choroby ≥ 5 lat
• Choroby serca:

Klasa NYHA > II lub LVEF < 50% w echokardiografii Niestabilna dławica piersiowa Zawał serca w ciągu 1 roku Spoczynkowe QTc > 450 ms (M) lub > 470 ms (K) Istotne klinicznie nieprawidłowości w EKG, całkowity blok lewej odnogi pęta Hisa, blok AV III stopnia, blok AV II stopnia, PR > 250 ms Czynniki ryzyka wydłużenia QT (niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, wywiad rodzinny długiego QT lub nagłej śmierci < 40 lat, jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT)

• Przebyta perforacja przewodu pokarmowego, ropień śródbrzuszny lub niedrożność jelit w ciągu 3 miesięcy lub obrazowanie/objawy kliniczne niedrożności
• Istotne klinicznie krwawienie lub skaza krwotoczna w ciągu 3 miesięcy (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie żołądka, zapalenie naczyń); dodatni test na krew utajoną w kale musi zostać wyjaśniony endoskopowo, jeśli nadal dodatni w powtórnym badaniu (chyba że gastroskopia w ciągu 3 miesięcy nie wykazała zmian)
• Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnicze lub żylne w ciągu 6 miesięcy (udar, TIA, krwotok śródczaszkowy, zawał mózgu)
• Nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanego leku
• Wywiad ciężkiej nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Dodatnie przeciwciała anty-HIV
• Aktywne zapalenie wątroby (HBsAg dodatni z HBV DNA ≥ 500 IU/ml; przeciwciała anty-HCV dodatnie z HCV RNA > ULN)
• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na CTLA-4/PD-1/PD-L1 lub inne szlaki kostymulacji limfocytów T/checkpoint immunologicznego (w tym szczepionki terapeutyczne)
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna z ryzykiem nawrotu w ciągu 2 lat (z wyjątkiem stabilnej niedoczynności tarczycy na leczeniu zastępczym lub dobrze kontrolowanej cukrzycy typu 1 na insulinie)
• Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc wywołanego lekami, organizującego się zapalenia płuc (BOOP/COP) lub dowody CT aktywnego zapalenia płuc podczas badań przesiewowych
• Szczepionka żywa atenuowana w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub przewidywana potrzeba podczas badania
• Zaburzenie niedoboru odporności lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką (w tym prednizon, deksametazon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid, leki anty-TNF)
• Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza zwiększa ryzyko badania, zakłóca realizację protokołu lub narusza świadomą zgodę lub współpracę