Adebrelimab in combinazione con chemioterapia di induzione o SHR-8068 per adenocarcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea localmente avanzato con deficit di riparazione degli appaiamenti errati/instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H): uno studio randomizzato di fase 2 non comparativo (CATALIS)

Criteri di inclusione:

• Maschio o femmina, età ≥ 18 anni
• Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea confermato patologicamente (solo Siewert II e III)
• dMMR confermato mediante IHC o MSI-H confermato mediante PCR
• Resezione potenzialmente curativa valutata dallo sperimentatore fattibile prima dell'ingresso nello studio
• Stadio clinico cT ≥ 2 N qualsiasi M0 secondo l'8a edizione AJCC mediante TC o RMN; laparoscopia con citologia del lavaggio peritoneale (e biopsia peritoneale se indicata) raccomandata per escludere metastasi peritoneali
• Stato di performance ECOG 0-2
• In grado di deglutire compresse
• Sopravvivenza attesa ≥ 6 mesi
• Valori di laboratorio entro 7 giorni prima della randomizzazione:

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² ALT e AST ≤ 2,5 × ULN; bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (o TBIL > 1,5 × ULN con bilirubina diretta ≤ ULN); albumina ≥ 25 g/L INR o PT ≤ 1,5 × ULN e aPTT ≤ 1,5 × ULN (o in terapia anticoagulante entro l'intervallo terapeutico)

• Consenso informato scritto firmato; in grado di rispettare le visite, il trattamento, gli esami di laboratorio e la raccolta di campioni biologici previsti dal protocollo
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore prima della randomizzazione, non allattare e utilizzare una contraccezione altamente efficace dallo screening fino a 2 mesi dopo l'ultima dose di adebrelimab/SHR-8068 o 6 mesi dopo l'ultima chemioterapia, a seconda di quale sia più lungo
• Uomini con partner gravide o partner in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per gli stessi periodi post-trattamento; non è consentita la donazione di sperma

Criteri di esclusione:

• Istologia del tumore a cellule squamose, neuroendocrina o altri tipi non adenocarcinoma
• Malattia non resecabile (contraindicazione correlata al tumore o chirurgica) o soggetto che rifiuta l'intervento chirurgico
• Tumore che richiede un approccio chirurgico transtoracico
• Metastasi del SNC e/o meningite carcinomatosa
• Precedente terapia anti-cancro gastrico (chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia) eccetto bypass per ostruzione
• Precedente o concomitante neoplasia maligna eccetto carcinoma cutaneo basale/squamoso completamente asportato, carcinoma vescicale superficiale o carcinoma in situ della prostata/cervice/mammella libero da malattia ≥ 5 anni
• Condizioni cardiache:

Classe NYHA > II o LVEF < 50 % all'ecocardiogramma Angina instabile IM entro 1 anno QTc a riposo > 450 ms (M) o > 470 ms (F) Anomalie ECG clinicamente significative, blocco di branca sinistro completo, blocco AV di 3° grado, blocco AV di 2° grado, PR > 250 ms Fattori di rischio per prolungamento del QT (IC, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di QT lungo o morte improvvisa < 40 anni, farmaci concomitanti che prolungano il QT)

• Anamnesi di perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o ostruzione intestinale entro 3 mesi o segni di ostruzione all'imaging/clinici
• Sanguinamento clinicamente significativo o diatesi emorragica entro 3 mesi (es. sanguinamento gastrointestinale, gastrite emorragica, vasculite); sangue occulto fecale positivo deve essere chiarito endoscopicamente se ancora positivo al test ripetuto (a meno che una gastroscopia entro 3 mesi non mostri lesioni)
• Evento tromboembolico arterioso o venoso entro 6 mesi (ictus, TIA, emorragia intracranica, infarto cerebrale)
• Ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio
• Anamnesi di grave ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Anticorpi anti-HIV positivi
• Epatite attiva (HBsAg positivo con HBV DNA ≥ 500 IU/mL; anticorpi anti-HCV positivi con HCV RNA > ULN)
• Precedente terapia mirata a CTLA-4/PD-1/PD-L1 o altre vie di co-stimolazione dei linfociti T/controllo immunitario (inclusi vaccini terapeutici)
• Malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune con rischio di recidiva entro 2 anni (eccetto ipotiroidismo stabile in terapia sostitutiva o diabete di tipo 1 ben controllato con insulina)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da farmaci, polmonite organizzativa (BOOP/COP) o evidenza TC di polmonite attiva allo screening
• Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose dello studio o necessità prevista durante lo studio
• Disturbo da immunodeficienza o terapia cronica con corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori entro 7 giorni prima della prima dose (include prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti anti-TNF)
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, aumenti il rischio dello studio, interferisca con la conduzione del protocollo o comprometta il consenso informato o l'adesione