Adebrelimab combinado con quimioterapia de inducción o SHR-8068 para adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica localmente avanzado con deficiencia de reparación de errores de apareamiento/alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H): un estudio aleatorizado de fase 2 no comparativo (CATALIS)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, edad ≥ 18 años
• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica confirmado patológicamente (solo Siewert II y III)
• dMMR confirmado por IHC o MSI-H confirmado por PCR
• Resección potencialmente curativa evaluada por el investigador como factible antes de la entrada en el estudio
• Estadio clínico cT ≥ 2 N cualquier M0 según la 8ª edición de AJCC mediante TC o RMN; se recomienda laparoscopia con citología de lavado peritoneal (y biopsia peritoneal si está indicado) para excluir metástasis peritoneal
• Estado funcional ECOG 0-2
• Capacidad para tragar comprimidos
• Supervivencia esperada ≥ 6 meses
• Valores de laboratorio dentro de los 7 días previos a la aleatorización:

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o TFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m² ALT y AST ≤ 2,5 × LSN; bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (o BT > 1,5 × LSN con bilirrubina directa ≤ LSN); albúmina ≥ 25 g/L INR o TP ≤ 1,5 × LSN y TTPa ≤ 1,5 × LSN (o en anticoagulación dentro del rango terapéutico)

• Consentimiento informado por escrito firmado; capacidad para cumplir con las visitas del protocolo, tratamiento, análisis y recolección de biopsias
• Las mujeres con capacidad de gestar deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en las 72 h previas a la aleatorización, no estar amamantando y usar anticoncepción altamente efectiva desde el cribado hasta 2 meses después del último adebrelimab/SHR-8068 o 6 meses después de la última quimioterapia, lo que sea más largo
• Los hombres con parejas gestantes o mujeres con capacidad de gestar deben ser quirúrgicamente estériles o usar anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante los mismos períodos posteriores al tratamiento; no se permite la donación de esperma

Criterios de exclusión:

• Histología tumoral de células escamosas, neuroendocrina u otros tipos no adenocarcinomatosos
• Enfermedad irresecable (contraindicación tumoral o quirúrgica) o sujeto que rechaza la cirugía
• Tumor que requiera abordaje quirúrgico transtorácico
• Metástasis en SNC y/o meningitis carcinomatosa
• Tratamiento previo contra el cáncer gástrico (cirugía, radioterapia, quimioterapia, dirigido, inmunoterapia) excepto derivación por obstrucción
• Neoplasia maligna previa o concurrente excepto cáncer de piel basocelular/escamoso completamente extirpado, cáncer de vejiga superficial o enfermedad prostática/cervical/mamaria in situ libre de enfermedad ≥ 5 años
• Condiciones cardíacas:

Clase NYHA > II o FEVI < 50 % en ecocardiograma Angina inestable IAM dentro de 1 año QTc en reposo > 450 ms (H) o > 470 ms (M) Anomalías ECG clínicamente significativas, bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo AV de 3er grado, bloqueo AV de 2º grado, PR > 250 ms Factores de riesgo para prolongación del QT (IC, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de QT largo o muerte súbita < 40 años, fármacos concomitantes que prolongan el QT)

• Antecedentes de perforación GI, absceso intraabdominal u obstrucción intestinal dentro de 3 meses o signos de obstrucción en imágenes/clínicos
• Sangrado clínicamente significativo o diátesis hemorrágica dentro de 3 meses (p. ej. sangrado GI, gastritis hemorrágica, vasculitis); sangre oculta en heces positiva debe ser aclarada endoscópicamente si sigue positiva en pruebas repetidas (a menos que la gastroscopia dentro de 3 meses no muestre lesión)
• Evento tromboembólico arterial o venoso dentro de 6 meses (ictus, AIT, hemorragia intracraneal, infarto cerebral)
• Hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio
• Antecedentes de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Anticuerpos contra el VIH positivos
• Hepatitis activa (HBsAg positivo con ADN del VHB ≥ 500 UI/mL; anticuerpos contra el VHC positivos con ARN del VHC > LSN)
• Terapia previa dirigida a CTLA-4/PD-1/PD-L1 u otras vías de coestimulación de células T/puntos de control inmunitario (incluidas vacunas terapéuticas)
• Enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune con riesgo de recaída dentro de 2 años (excepto hipotiroidismo estable en tratamiento sustitutivo o diabetes tipo 1 bien controlada con insulina)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía relacionada con fármacos, neumonía organizativa (BOOP/COP), o evidencia en TC de neumonía activa en el cribado
• Vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio o necesidad esperada durante el estudio
• Trastorno de inmunodeficiencia o corticoides sistémicos crónicos u otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis (incluye prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-TNF)
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, aumente el riesgo del estudio, interfiera con la conducta del protocolo, o comprometa el consentimiento informado o el cumplimiento