Adebrelimab kombiniert mit Induktionschemotherapie oder SHR-8068 für Mismatch-Repair-defizientes/Mikrosatelliteninstabilität-hohes (dMMR/MSI-H) lokal fortgeschrittenes Magen-/gastroösophageales Übergangskarzinom: Eine randomisierte, nicht-vergleichende Phase-2-Studie (CATALIS)

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre
• Pathologisch bestätigtes Magen- oder gastroösophageales Übergangsadenokarzinom (nur Siewert II und III)
• dMMR bestätigt durch IHC oder MSI-H bestätigt durch PCR
• Vom Prüfarzt beurteilte potenziell kurative Resektion vor Studieneintritt möglich
• CT- oder MRT-klinisches Stadium cT ≥ 2 N beliebig M0 nach AJCC 8. Auflage; Laparoskopie mit Peritonealwaschzytologie (und Peritonealbiopsie bei Indikation) empfohlen zum Ausschluss von Peritonealmetastasen
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Tabletteneinnahme möglich
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 6 Monate
• Laborwerte innerhalb von 7 Tagen vor Randomisierung:

ANC > 1,5 × 10⁹/L, Hb ≥ 80 g/L, PLT ≥ 75 × 10⁹/L Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (oder TBIL > 1,5 × ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN); Albumin ≥ 25 g/L INR oder PT ≤ 1,5 × ULN und aPTT ≤ 1,5 × ULN (oder unter Antikoagulation im therapeutischen Bereich)

• Schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben; Fähigkeit zur Einhaltung von Protokollbesuchen, Behandlung, Laboruntersuchungen, Bioprobenentnahme
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 h vor Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben, nicht stillen und hochwirksame Verhütung vom Screening bis 2 Monate nach letzter Adebrelimab/SHR-8068-Gabe oder 6 Monate nach letzter Chemotherapie anwenden, je nachdem, was länger ist
• Männer mit schwangeren Partnerinnen oder Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein oder während der Studie und für dieselben Nachbehandlungszeiträume hochwirksame Verhütung anwenden; keine Samenspende erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Tumorhistologie Plattenepithelkarzinom, neuroendokrine oder andere Nicht-Adenokarzinom-Typen
• Unresektabler Tumor (tumorbedingt oder chirurgische Kontraindikation) oder Patient lehnt Operation ab
• Tumor, der transthorakalen chirurgischen Zugang erfordert
• ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis
• Vorherige Anti-Magenkrebs-Therapie (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) außer Bypass bei Obstruktion
• Frühere Malignität oder gleichzeitige Malignität außer vollständig exzidiertem Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs oder in-situ-Prostata-/Zervix-/Brustkrebs krankheitsfrei ≥ 5 Jahre
• Herzerkrankungen:

NYHA-Klasse > II oder LVEF < 50 % im Echo Instabile Angina pectoris Myokardinfarkt innerhalb 1 Jahr Ruhe-QTc > 450 ms (M) oder > 470 ms (F) Klinisch signifikante EKG-Anomalien, kompletter LSB, AV-Block 3. Grades, AV-Block 2. Grades, PR > 250 ms Risikofaktoren für QT-Verlängerung (HF, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long QT oder plötzlichem Tod < 40 Jahre, gleichzeitige QT-verlängernde Medikamente)

• Anamnese von GI-Perforation, intraabdominellem Abszess oder Darmverschluss innerhalb von 3 Monaten oder bildgebende/klinische Anzeichen von Obstruktion
• Klinisch signifikante Blutung oder Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten (z.B. GI-Blutung, hämorrhagische Gastritis, Vaskulitis); positiver okkulter Blut im Stuhl muss endoskopisch abgeklärt werden, wenn bei Wiederholungstest weiterhin positiv (außer Gastroskopie innerhalb von 3 Monaten zeigt keine Läsion)
• Arterielles oder venöses thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten (Schlaganfall, TIA, intrakranielle Blutung, Hirninfarkt)
• Überempfindlichkeit gegen eine Studienmedikamentenkomponente
• Schwere Überempfindlichkeitsvorgeschichte gegen monoklonale Antikörper
• Schwangere oder stillende Frauen
• Positiver HIV-Antikörper
• Aktive Hepatitis (HBsAg positiv mit HBV-DNA ≥ 500 IU/mL; HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA > ULN)
• Vorherige Therapie gegen CTLA-4/PD-1/PD-L1 oder andere T-Zell-Kostimulations-/Immun-Checkpoint-Wege (einschließlich therapeutischer Impfstoffe)
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung mit Rückfallrisiko innerhalb von 2 Jahren (außer stabile Hypothyreose unter Substitution oder gut kontrollierter Typ-1-Diabetes unter Insulin)
• Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, medikamenteninduzierter Pneumonie, organisierender Pneumonie (BOOP/COP) oder CT-Nachweis aktiver Pneumonie beim Screening
• Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor erster Studienmedikamentengabe oder erwarteter Bedarf während der Studie
• Immundefektstörung oder chronische systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor erster Dosis (einschließlich Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-TNF-Mittel)
• Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes das Studienrisiko erhöht, die Protokolldurchführung beeinträchtigt oder die Einwilligung oder Compliance gefährdet