Første-forsøg-på-mennesker, dosiseskaleringsforsøg med AXV-101 ved BBS1-relateret retinal degeneration (AXIS)

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg, skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere i alderen 4 til 17 år (inklusive).

2. I stand til at give skriftligt informeret samtykke:

   2.1. Forældre/værger inden igangsættelsen af nogen forsøgsspecifikke procedurer for deltagere under 18 år 2.2. Deltagere i alderen 6-17 år kan (efter forsøgslederens skøn) give deres skriftlige samtykke; samtykke vil også være påkrævet fra deltagerens værge.

   2.3. Deltagere under 6 år vil ikke blive påkrævet at underskrive et samtykkeerklæring; deres synspunkter bør dog tages i betragtning; samtykke vil være påkrævet fra deltagerens værge.

3. Deltager med en bekræftet diagnose af bi-alleliske BBS1-mutationer. Molekylær diagnose/genetisk testning vil være blevet udført af et akkrediteret laboratorium ved hjælp af en test, der har det relevante overensstemmelsesmærke og anvendes i henhold til dens tilsigtede brug. UK diagnostiske genetiske laboratorier skal overholde Association for Clinical Genomic Science (ACGS) og anvende ACMG-retningslinjerne for bestemmelse af patogenicitet. US diagnostiske genetiske laboratorier skal være CLIA-godkendte.
4. Deltagere med tegn på retinal degeneration (bevis på tidlig stav-kegle dystrofi, kegle-stav dystrofi eller natblindhed [nyktalopi])

5. Deltagere med tilstrækkelige levedygtige retinale celler som bestemt ved OCT. Deltagere skal have enten:

   5.1. Et målbart område af intakt ellipsoid inden for den posteriore pol - minimum 1500 mikrometer horisontal bredde 5.2. ≥3-skive arealer af retina uden atrofi eller pigmentær degeneration inden for den posteriore pol; eller 5.3. Resterende synsfelt inden for 30 grader af fiksation målt ved en III4e isopter eller tilsvarende.

6. Postpubertale mandlige deltagere og kvindelige deltagere med barnalderpotentiale skal være villige til at overholde præventionskravene

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg:

1. En fuldstændig blind deltager.
2. Deltager eller deltagers værge er ude af stand til eller uvillig til at opfylde forsøgets krav, eller ude af stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke
3. Deltager har fået administreret noget undersøgelseslægemiddel (IMP) i løbet af de sidste 6 måneder før deltagerens individuelle tilmelding og/eller inden for fem halveringstider af det foregående IMP, alt efter hvad der er længst
4. Andet end som påkrævet ifølge protokollen, har deltageren modtaget immunmodulerende midler inden for 90 dage før dosering (brug af inhalerede kortikosteroider til håndtering af kroniske respiratoriske tilstande er tilladt)
5. Glukokortikoid intolerance
6. Brug af andre samtidige mediciner til håndtering af kroniske tilstande skal have været stabil i mindst 30 dage før dosering
7. Tilstedeværelse af svær diabetes eller ukontrolleret blodsukker
8. Tilstedeværelse af aktiv infektion eller nylig svær infektion (forhøjet leukocytantal)
9. Deltager med nogen tidligere intraokulær kirurgi i enten øje inden for 6 måneder
10. Deltager med kendt følsomhed over for AXV-101, dets hjælpestoffer og de medicinplaner, der er planlagt til brug i den perioperative periode
11. Deltager med signifikant nyre-, lever- eller hæmatologisk sygdom som defineret af:
12. Laboratoriebevis for leversygdom (aspartat aminotransferase større end to gange den øvre normale grænse [ULN] af testlaboratoriet).
13. Laboratoriebevis for nyresygdom (eGFR<30).
14. Laboratoriebevis for hæmatologisk sygdom (absolut neutrofil antal < 1.500/mm³; hæmoglobin < 0,9 gange den nedre normale grænse [LLN] af testlaboratoriet, efter køn; eller trombocyt antal < 140.000/mm³).
15. Eventuelle forudgående øjensygdomme eller komplicerende systemiske sygdomme, der ville udelukke den planlagte operation eller forstyrre fortolkningen af forsøget eller deltagerens sikkerhed. Aktiv uveitis eller intraokulær inflammation (infektiøs eller ikke-infektiøs). Komplicerende systemiske sygdomme ville inkludere dem, hvor sygdommen selv eller behandlingen for sygdommen kan ændre okulær funktion. Eksempler er maligniteter, hvis behandling kunne påvirke centralnervesystemets funktion (for eksempel: strålebehandling af orbita; leukæmi med centralnervesystem (CNS)/optisk nerve involvering). Deltagere med diabetes eller seglcelleanæmi vil blive udelukket, hvis de har haft nogen manifestation af avanceret retinopati (f.eks. makulaødem eller proliferative forandringer). Også udelukket ville være deltagere med immundefekt (erhvervet eller medfødt), da der kunne være modtagelighed for opportunistisk infektion (såsom cytomegalovirus retinitis).
16. Deltagere med tegn på kronisk eller aktiv virussygdom, herunder:
17. Deltager har humant immundefektvirus HIV-1 eller HIV-2, inklusive serologisk eller viral belastningsbevis for HIV 1 eller HIV-2.

18. Deltager har en aktiv virusinfektion (systemisk bakteriel eller svampeinfektion) baseret på klinisk observation.

    18.1. Aktiv hepatitis B (HBV) eller C (HCV), og HBsAg, HBcAb, HBV-DNA positivitet eller HCV-ribonukleinsyre (RNA) viral belastningspositivitet, henholdsvis. En negativ viral belastningstest i to prøver, indsamlet med mindst 6 måneders mellemrum, vil være påkrævet for at blive betragtet som negativ. Både naturlige klarerer og dem, der har klaret HCV på antiviral terapi, er berettigede.

19. Enhver anden omstændighed, der ikke ville tillade den potentielle deltager at gennemføre opfølgende undersøgelser i løbet af forsøget, eller efter forsøgslederens mening, gør den potentielle deltager uegnet til forsøget.
20. Gravid og/eller ammende deltager.