Estudo de Primeira Administração em Seres Humanos, com Escalonamento de Dose de AXV-101 na Degeneração Retiniana Relacionada com BBS1 (AXIS)

Para ser elegível para participar neste ensaio, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com idades compreendidas entre os 4 e os 17 anos (inclusive).

2. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito:

   2.1. Pai(s)/tutor(es) legal(is) antes do início de quaisquer procedimentos específicos do estudo para participantes com menos de 18 anos. 2.2. Participantes com idades entre os 6 e os 17 anos podem (de acordo com o julgamento do investigador) fornecer o seu assentimento por escrito; também será necessário o consentimento do tutor legal do participante.

   2.3. Participantes com menos de 6 anos de idade não serão obrigados a assinar um formulário de assentimento; no entanto, as suas opiniões devem ser consideradas; será necessário o consentimento do tutor legal do participante.

3. Participante com diagnóstico confirmado de mutações bi-alélicas no gene BBS1. O diagnóstico molecular/teste genético terá sido realizado por um laboratório acreditado, utilizando um ensaio que possui a marca de conformidade relevante e é utilizado de acordo com a sua finalidade. Os laboratórios de diagnóstico genético do Reino Unido devem estar em conformidade com a Association for Clinical Genomic Science (ACGS) e adotar as diretrizes do ACMG para a determinação da patogenicidade. Os laboratórios de diagnóstico genético dos EUA devem ser aprovados pela CLIA.
4. Participantes com apresentação de degeneração retiniana (evidência de Distrofia de Bastonetes-Cones precoce, Distrofia de Cones-Bastonetes ou perda de visão noturna [nictalopia]).

5. Participantes com células retinianas viáveis suficientes, conforme determinado pela OCT. Os participantes devem ter:

   5.1. Uma área mensurável de elipsoide intacta dentro do pólo posterior - largura horizontal mínima de 1500 mícrons. 5.2. ≥3 áreas de disco de retina sem atrofia ou degeneração pigmentar dentro do pólo posterior; ou 5.3. Campo visual remanescente dentro de 30 graus da fixação, medido por um isóptero III4e ou equivalente.

6. Participantes do sexo masculino pós-púberes e participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem estar dispostos a cumprir os requisitos contraceptivos.

Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste ensaio:

1. Um participante completamente cego.
2. O participante ou o tutor legal do participante é incapaz ou não está disposto a cumprir os requisitos do estudo, ou incapaz de fornecer consentimento/assentimento informado por escrito.
3. O participante foi administrado com qualquer produto medicinal em investigação (IMP) durante os últimos 6 meses antes da inscrição individual do participante e/ou dentro de cinco meias-vidas do IMP anterior, o que for mais longo.
4. Para além do exigido pelo protocolo, o participante recebeu agentes imunomoduladores nos 90 dias anteriores à administração (é permitido o uso de corticosteroides inalados para o tratamento de condições respiratórias crónicas).
5. Intolerância aos glicocorticoides.
6. O uso de outros medicamentos concomitantes para o tratamento de condições crónicas deve ter sido estável durante pelo menos 30 dias antes da administração.
7. Presença de diabetes grave ou glicemia não controlada.
8. Presença de infeção ativa ou infeção grave recente (leucócitos elevados).
9. Participante com qualquer cirurgia intraocular prévia em qualquer olho dentro de 6 meses.
10. Participante com qualquer sensibilidade conhecida ao AXV-101, aos seus excipientes e aos medicamentos planeados para uso no período perioperatório.
11. Participante com doença renal, hepática ou hematológica significativa, conforme definido por:
12. Evidência laboratorial de doença hepática (aspartato aminotransferase superior a duas vezes o limite superior normal [ULN] do laboratório de testes).
13. Evidência laboratorial de doença renal (TFGe <30).
14. Evidência laboratorial de doença hematológica (contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/mm³; hemoglobina < 0,9 vezes o limite inferior normal [LLN] do laboratório de testes, por sexo; ou contagem de plaquetas < 140.000/mm³).
15. Quaisquer condições oculares pré-existentes ou doenças sistémicas complicadoras que impeçam a cirurgia planeada ou interfiram com a interpretação do estudo ou a segurança do participante. Uveíte ativa ou inflamação intraocular (infeciosa ou não infeciosa). Doenças sistémicas complicadoras incluiriam aquelas em que a própria doença, ou o tratamento da doença, pode alterar a função ocular. Exemplos são neoplasias malignas cujo tratamento possa afetar a função do sistema nervoso central (por exemplo: tratamento de radiação da órbita; leucemia com envolvimento do sistema nervoso central (SNC)/nervo ótico). Participantes com diabetes ou doença falciforme serão excluídos se tiverem tido qualquer manifestação de retinopatia avançada (por exemplo, edema macular ou alterações proliferativas). Também seriam excluídos participantes com imunodeficiência (adquirida ou congénita), pois poderiam ter suscetibilidade a infeções oportunistas (como retinite por citomegalovírus).
16. Participantes com evidência de doença viral crónica ou ativa, incluindo:
17. O participante tem vírus da imunodeficiência humana VIH-1 ou VIH-2, incluindo evidência sorológica ou de carga viral de VIH-1 ou VIH-2.

18. O participante tem uma infeção viral ativa (infeção bacteriana ou fúngica sistémica) com base na observação clínica.

    18.1. Hepatite B (HBV) ou C (HCV) ativa, e positividade para HBsAg, HBcAb, ADN do HBV ou carga viral de ácido ribonucleico (ARN) do HCV, respetivamente. Será necessário um ensaio de carga viral negativo em duas amostras, colhidas com pelo menos 6 meses de intervalo, para ser considerado negativo. Tanto os que eliminaram naturalmente o vírus como os que eliminaram o HCV com terapia antiviral são elegíveis.

19. Qualquer outra circunstância que não permita ao potencial participante completar os exames de acompanhamento durante o curso do estudo ou, na opinião do Investigador, torne o potencial participante inadequado para o estudo.
20. Participante grávida e/ou a amamentar.