Studio di prima somministrazione nell'uomo, con escalation di dose, di AXV-101 nella degenerazione retinica correlata a BBS1 (AXIS)

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 4 e 17 anni (inclusi).

2. In grado di fornire un consenso informato scritto:

   2.1. Genitore/i/tutore/i prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio per partecipanti di età inferiore ai 18 anni 2.2. I partecipanti di età compresa tra 6 e 17 anni possono (secondo il giudizio dello sperimentatore) fornire il loro assenso scritto; sarà inoltre richiesto il consenso del tutore legale del partecipante.

   2.3. Ai partecipanti di età inferiore ai 6 anni non sarà richiesto di firmare un modulo di assenso; tuttavia, le loro opinioni dovrebbero essere considerate; sarà richiesto il consenso del tutore legale del partecipante.

3. Partecipante con diagnosi confermata di mutazioni bi-alleliche BBS1. La diagnosi molecolare/test genetico sarà stata eseguita da un laboratorio accreditato utilizzando un test che possiede il marchio di conformità pertinente ed è utilizzato secondo il suo scopo previsto. I laboratori diagnostici genetici del Regno Unito devono conformarsi all'Associazione per la Scienza Genomica Clinica (ACGS) e adottare le linee guida ACMG per la determinazione della patogenicità. I laboratori diagnostici genetici degli Stati Uniti devono essere approvati CLIA.
4. Partecipanti con manifestazione di degenerazione retinica (evidenza di distrofia precoce dei bastoncelli-coni, distrofia dei coni-bastoncelli o perdita della visione notturna [nictalopia])

5. Partecipanti con sufficienti cellule retiniche vitali come determinato da OCT. I partecipanti devono avere:

   5.1. Un'area misurabile di ellissoide intatto all'interno del polo posteriore - larghezza orizzontale minima di 1500 micron 5.2. ≥3 aree discoidi di retina senza atrofia o degenerazione pigmentaria all'interno del polo posteriore; o 5.3. Campo visivo residuo entro 30 gradi dalla fissazione misurato con un isottero III4e o equivalente.

6. I partecipanti maschi post-puberali e le partecipanti femmine in età fertile devono essere disposti a rispettare i requisiti contraccettivi

Un individuo che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Un partecipante completamente cieco.
2. Il partecipante o il tutore legale del partecipante è incapace o non disposto a soddisfare i requisiti dello studio, o incapace di fornire consenso/assenso informato scritto
3. Al partecipante è stato somministrato qualsiasi prodotto medicinale sperimentale (IMP) negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento individuale del partecipante e/o entro cinque emivite dell'IMP precedente, a seconda di quale sia più lungo
4. Oltre a quanto richiesto dal protocollo, il partecipante ha ricevuto agenti immunomodulatori entro 90 giorni prima della somministrazione (è consentito l'uso di corticosteroidi inalati per gestire condizioni respiratorie croniche)
5. Intolleranza ai glucocorticoidi
6. L'uso di altri farmaci concomitanti per gestire condizioni croniche deve essere stato stabile per almeno 30 giorni prima della somministrazione
7. Presenza di diabete grave o glucosio nel sangue non controllato
8. Presenza di infezione attiva o recente infezione grave (WBC elevato)
9. Partecipante con qualsiasi precedente chirurgia intraoculare in entrambi gli occhi entro 6 mesi
10. Partecipante con qualsiasi sensibilità nota ad AXV-101, ai suoi eccipienti e ai farmaci pianificati per l'uso nel periodo perioperatorio
11. Partecipante con malattia renale, epatica o ematologica significativa come definito da:
12. Evidenza di laboratorio di malattia epatica (aspartato aminotransferasi superiore a due volte il limite superiore del normale [ULN] del laboratorio di analisi).
13. Evidenza di laboratorio di malattia renale (eGFR<30).
14. Evidenza di laboratorio di malattia ematologica (conteggio assoluto dei neutrofili < 1.500/mm3; emoglobina < 0,9 volte il limite inferiore del normale [LLN] del laboratorio di analisi, per sesso; o conta piastrinica < 140.000/mm3).
15. Qualsiasi condizione oculare preesistente o malattie sistemiche complicate che precluderebbero la chirurgia pianificata o interferirebbero con l'interpretazione dello studio o la sicurezza del partecipante. Uveite attiva o infiammazione intraoculare (infettiva o non infettiva). Le malattie sistemiche complicate includerebbero quelle in cui la malattia stessa, o il trattamento per la malattia, possono alterare la funzione oculare. Esempi sono le neoplasie il cui trattamento potrebbe influenzare la funzione del sistema nervoso centrale (ad esempio: trattamento radioterapico dell'orbita; leucemia con coinvolgimento del sistema nervoso centrale [SNC]/nervo ottico). I partecipanti con diabete o anemia falciforme saranno esclusi se hanno avuto qualsiasi manifestazione di retinopatia avanzata (ad esempio, edema maculare o cambiamenti proliferativi). Sarebbero inoltre esclusi i partecipanti con immunodeficienza (acquisita o congenita), poiché potrebbero esserci suscettibilità a infezioni opportunistiche (come la retinite da citomegalovirus).
16. Partecipanti con evidenza di malattia virale cronica o attiva, inclusa:
17. Il partecipante ha il virus dell'immunodeficienza umana HIV-1 o HIV-2, inclusa evidenza sierologica o di carica virale di HIV 1 o HIV 2.

18. Il partecipante ha un'infezione virale attiva (infezione batterica o fungina sistemica) basata sull'osservazione clinica.

    18.1. Epatite B (HBV) o C (HCV) attiva, e rispettivamente positività per HBsAg, HBcAb, HBV-DNA o carica virale HCV-RNA. Sarà richiesto un test di carica virale negativo in due campioni, raccolti a distanza di almeno 6 mesi, per essere considerati negativi. Sono idonei sia coloro che hanno eliminato naturalmente il virus sia coloro che hanno eliminato l'HCV con terapia antivirale.

19. Qualsiasi altra circostanza che non consentirebbe al potenziale partecipante di completare gli esami di follow-up durante il corso dello studio o, a giudizio dello Sperimentatore, rende il potenziale partecipante inadatto allo studio.
20. Partecipante in gravidanza e/o in allattamento.