Première administration chez l'homme, essai d'escalade de dose de l'AXV-101 dans la dégénérescence rétinienne liée à BBS1 (AXIS)

Pour être éligible à participer à cet essai, un individu doit satisfaire à tous les critères suivants :

1. Participants hommes ou femmes âgés de 4 à 17 ans (inclus).

2. Capable de fournir un consentement éclairé écrit :

   2.1. Parent(s)/tuteur(s) légal(aux) avant le début de toute procédure spécifique à l'étude pour les participants âgés de moins de 18 ans 2.2. Les participants âgés de 6 à 17 ans peuvent (selon l'appréciation de l'investigateur) fournir leur assentiment écrit ; le consentement sera également requis du tuteur légal du participant.

   2.3. Les participants âgés de moins de 6 ans ne seront pas tenus de signer un formulaire d'assentiment ; cependant, leurs opinions doivent être prises en compte ; le consentement sera requis du tuteur légal du participant.

3. Participant avec un diagnostic confirmé de mutations bi-alléliques BBS1. Le diagnostic moléculaire/test génétique aura été réalisé par un laboratoire accrédité utilisant un test qui possède la marque de conformité pertinente et est utilisé conformément à son utilisation prévue. Les laboratoires de diagnostic génétique au Royaume-Uni doivent se conformer à l'Association for Clinical Genomic Science (ACGS) et adopter les lignes directrices ACMG pour la détermination de la pathogénicité. Les laboratoires de diagnostic génétique aux États-Unis doivent être approuvés CLIA.
4. Participants présentant une dégénérescence rétinienne (preuve de dystrophie précoce des bâtonnets-cônes, dystrophie des cônes-bâtonnets ou perte de vision nocturne [nyctalopie])

5. Participants avec suffisamment de cellules rétiniennes viables déterminées par OCT. Les participants doivent avoir soit :

   5.1. Une zone mesurable d'ellipsoïde intacte au sein du pôle postérieur - largeur horizontale minimale de 1500 microns 5.2. ≥3 zones discales de rétine sans atrophie ou dégénérescence pigmentaire au sein du pôle postérieur ; ou 5.3. Champ visuel restant dans les 30 degrés de fixation mesuré par un isoptère III4e ou équivalent.

6. Les participants masculins post-pubères et les participantes en âge de procréer doivent être disposés à respecter les exigences contraceptives

Un individu qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cet essai :

1. Un participant entièrement aveugle.
2. Le participant ou le tuteur légal du participant est incapable ou refuse de satisfaire aux exigences de l'étude, ou incapable de fournir un consentement/assentiment éclairé écrit
3. Le participant a reçu un produit médicamenteux expérimental (IMP) au cours des 6 derniers mois avant l'inclusion individuelle du participant et/ou dans les cinq demi-vies du précédent IMP, selon la période la plus longue
4. À l'exception de ce qui est requis par le protocole, le participant a reçu des agents immunomodulateurs dans les 90 jours avant l'administration (l'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour gérer les affections respiratoires chroniques est autorisée)
5. Intolérance aux glucocorticoïdes
6. L'utilisation d'autres médicaments concomitants pour gérer des affections chroniques doit être stable depuis au moins 30 jours avant l'administration
7. Présence de diabète sévère ou de glycémie non contrôlée
8. Présence d'infection active ou infection sévère récente (leucocytose)
9. Participant ayant subi une chirurgie intraoculaire antérieure dans l'un ou l'autre œil dans les 6 mois
10. Participant présentant une sensibilité connue à l'AXV-101, ses excipients et les médicaments prévus pour être utilisés dans la période périopératoire
11. Participant présentant une maladie rénale, hépatique ou hématologique significative définie par :
12. Évidence biologique de maladie hépatique (aspartate aminotransférase supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale [ULN] du laboratoire de test).
13. Évidence biologique de maladie rénale (DFGe<30).
14. Évidence biologique de maladie hématologique (numération absolue des neutrophiles < 1 500/mm³ ; hémoglobine < 0,9 fois la limite inférieure de la normale [LLN] du laboratoire de test, par sexe ; ou numération plaquettaire < 140 000/mm³).
15. Toute affection oculaire préexistante ou maladie systémique compliquante qui empêcherait la chirurgie prévue ou interférerait avec l'interprétation de l'étude ou la sécurité du participant. Uvéite active ou inflammation intraoculaire (infectieuse ou non infectieuse). Les maladies systémiques compliquantes incluraient celles où la maladie elle-même, ou son traitement, peut altérer la fonction oculaire. Des exemples sont les tumeurs malignes dont le traitement pourrait affecter la fonction du système nerveux central (par exemple : radiothérapie de l'orbite ; leucémie avec implication du système nerveux central (SNC)/nerf optique). Les participants atteints de diabète ou de drépanocytose seront exclus s'ils ont eu toute manifestation de rétinopathie avancée (par exemple, œdème maculaire ou changements prolifératifs). Seraient également exclus les participants présentant une immunodéficience (acquise ou congénitale), car ils pourraient être sensibles aux infections opportunistes (telles que la rétinite à cytomégalovirus).
16. Participants présentant des signes de maladie virale chronique ou active, y compris :
17. Le participant a le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1 ou VIH-2, y compris des preuves sérologiques ou de charge virale du VIH 1 ou VIH-2.

18. Le participant a une infection virale active (infection bactérienne ou fongique systémique) basée sur l'observation clinique.

    18.1. Hépatite B (VHB) ou C (VHC) active, et positivité de l'AgHBs, des anticorps anti-HBc, de l'ADN du VHB ou de la charge virale de l'ARN du VHC, respectivement. Un test de charge virale négatif sur deux échantillons, prélevés à au moins 6 mois d'intervalle, sera requis pour être considéré négatif. Les personnes ayant éliminé naturellement le virus et celles ayant éliminé le VHC grâce à un traitement antiviral sont éligibles.

19. Toute autre circonstance qui ne permettrait pas au participant potentiel de réaliser les examens de suivi au cours de l'étude ou, selon l'avis de l'Investigateur, rend le participant potentiel inadapté à l'étude.
20. Participante enceinte et/ou allaitante.