Erste Anwendung am Menschen, Dosis-Eskalationsstudie von AXV-101 bei BBS1-assozierter retinaler Degeneration (AXIS)

Um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 4 bis 17 Jahren (einschließlich).

2. In der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben:

   2.1. Eltern/Erziehungsberechtigte vor Beginn aller studienspezifischen Verfahren für Teilnehmer unter 18 Jahren 2.2. Teilnehmer im Alter von 6-17 Jahren können (nach Ermessen des Prüfarztes) ihre schriftliche Zustimmung geben; eine Einwilligung ist ebenfalls vom gesetzlichen Vertreter des Teilnehmers erforderlich.

   2.3. Teilnehmer unter 6 Jahren müssen keine Zustimmungserklärung unterschreiben; ihre Ansichten sollten jedoch berücksichtigt werden; eine Einwilligung ist vom gesetzlichen Vertreter des Teilnehmers erforderlich.

3. Teilnehmer mit bestätigter Diagnose von bi-allelischen BBS1-Mutationen. Die molekulare Diagnose/Genetische Untersuchung muss von einem akkreditierten Labor mit einem Assay durchgeführt worden sein, der das entsprechende Konformitätszeichen trägt und bestimmungsgemäß verwendet wird. UK-Diagnostik-Genetiklabore müssen den Richtlinien der Association for Clinical Genomic Science (ACGS) entsprechen und die ACMG-Richtlinien zur Bestimmung der Pathogenität anwenden. US-Diagnostik-Genetiklabore müssen CLIA-zugelassen sein.
4. Teilnehmer mit Manifestation von Netzhautdegeneration (Nachweis von früher Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, Zapfen-Stäbchen-Dystrophie oder Nachtblindheit [Nyktalopie])

5. Teilnehmer mit ausreichend lebensfähigen Netzhautzellen, bestimmt durch OCT. Teilnehmer müssen entweder:

   5.1. Einen messbaren Bereich intakten Ellipsoids im hinteren Pol haben - mindestens 1500 Mikrometer horizontale Breite 5.2. ≥3-Scheibenflächen Netzhaut ohne Atrophie oder pigmentäre Degeneration im hinteren Pol; oder 5.3. Verbleibendes Gesichtsfeld innerhalb von 30 Grad der Fixation, gemessen mit einem III4e-Isopter oder Äquivalent.

6. Postpubertäre männliche Teilnehmer und weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial müssen bereit sein, den Verhütungsanforderungen zu entsprechen

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Ein vollständig blinder Teilnehmer.
2. Teilnehmer oder gesetzlicher Vertreter des Teilnehmers ist nicht in der Lage oder nicht willens, den Anforderungen der Studie zu entsprechen, oder kann keine schriftliche Einwilligung/Zustimmung geben
3. Dem Teilnehmer wurde innerhalb der letzten 6 Monate vor individueller Einschreibung des Teilnehmers und/oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des vorherigen IMP ein Prüfpräparat (IMP) verabreicht, je nachdem, was länger ist
4. Anders als im Protokoll vorgeschrieben, hat der Teilnehmer innerhalb von 90 Tagen vor der Dosierung immunmodulierende Mittel erhalten (die Verwendung von inhalierten Kortikosteroiden zur Behandlung chronischer Atemwegserkrankungen ist erlaubt)
5. Glukokortikoid-Intoleranz
6. Die Verwendung anderer Begleitmedikamente zur Behandlung chronischer Erkrankungen muss mindestens 30 Tage vor der Dosierung stabil gewesen sein
7. Vorliegen von schwerem Diabetes oder unkontrolliertem Blutzucker
8. Vorliegen einer aktiven Infektion oder kürzlicher schwerer Infektion (erhöhte Leukozytenzahl)
9. Teilnehmer mit jeglicher vorherigen intraokularen Chirurgie in einem der Augen innerhalb von 6 Monaten
10. Teilnehmer mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber AXV-101, seinen Hilfsstoffen und den für die perioperative Periode geplanten Medikamenten
11. Teilnehmer mit signifikanter Nieren-, Leber- oder hämatologischer Erkrankung, definiert durch:
12. Laborbeweise für Lebererkrankung (Aspartat-Aminotransferase größer als das Zweifache der oberen Normgrenze [ULN] des Testlabors).
13. Laborbeweise für Nierenerkrankung (eGFR<30).
14. Laborbeweise für hämatologische Erkrankung (absolute Neutrophilenzahl < 1.500/mm³; Hämoglobin < 0,9-fache der unteren Normgrenze [LLN] des Testlabors, nach Geschlecht; oder Thrombozytenzahl < 140.000/mm³).
15. Jegliche vorbestehende Augenerkrankung oder komplizierende systemische Erkrankungen, die die geplante Operation ausschließen oder die Interpretation der Studie oder die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen würden. Aktive Uveitis oder intraokulare Entzündung (infektiös oder nicht-infektiös). Komplizierende systemische Erkrankungen würden solche einschließen, bei denen die Erkrankung selbst oder deren Behandlung die okuläre Funktion verändern kann. Beispiele sind Malignome, deren Behandlung die Funktion des zentralen Nervensystems beeinflussen könnte (z.B.: Strahlenbehandlung der Orbita; Leukämie mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)/Sehnervs). Teilnehmer mit Diabetes oder Sichelzellenanämie werden ausgeschlossen, wenn sie jegliche Manifestation einer fortgeschrittenen Retinopathie hatten (z.B. Makulaödem oder proliferative Veränderungen). Ebenfalls ausgeschlossen wären Teilnehmer mit Immundefizienz (erworben oder angeboren), da diese anfällig für opportunistische Infektionen sein könnten (wie Zytomegalievirus-Retinitis).
16. Teilnehmer mit Hinweisen auf chronische oder aktive Viruserkrankung, einschließlich:
17. Teilnehmer hat Humanes Immundefizienzvirus HIV-1 oder HIV-2, einschließlich serologischer oder Viruslast-Nachweise von HIV 1 oder HIV-2.

18. Teilnehmer hat eine aktive Virusinfektion (systemische bakterielle oder Pilzinfektion) basierend auf klinischer Beobachtung.

    18.1. Aktive Hepatitis B (HBV) oder C (HCV) und HBsAg-, HBcAb-, HBV-DNA-Positivität bzw. HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Viruslast-Positivität. Ein negativer Viruslast-Test in zwei Proben, die mindestens 6 Monate auseinander gesammelt wurden, wird erforderlich sein, um als negativ betrachtet zu werden. Sowohl natürliche Clearer als auch diejenigen, die HCV unter antiviraler Therapie eliminiert haben, sind berechtigt.

19. Jeglicher andere Umstand, der es dem potenziellen Teilnehmer nicht erlauben würde, die Nachuntersuchungen während des Studienverlaufs abzuschließen oder, nach Meinung des Prüfarztes, den potenziellen Teilnehmer für die Studie ungeeignet macht.
20. Schwangere und/oder stillende Teilnehmerin.