En fase 1-studie af AIR-001 hos voksne med alfa-1-antitrypsinmangel (AATD) (RepAIR1)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere >18 år og <75 år på tidspunktet for underskrevet informeret samtykke
2. Samlet serum-AAT-niveau < 11 µM (57 mg/dL)
3. Pi*ZZ-genotype bekræftet ved DNA-sekventering inden for SERPINA1-genet uden kendte samtidige SERPINA1-nul-varianter
4. Spirometri: Tvunget ekspiratorisk volumen i 1 sekund (FEV1) ≥ 40 % af forventet
5. Ikke-ryger, inklusive e-cigaretter, i mindst 6 måneder før screening
6. Body mass index mellem 18-33,0 kg/m²
7. Kropsvægt ≥ 45 kg og ≤110 kg
8. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke før igangsættelse af nogen undersøgelsesprocedure af deltageren
9. Negativt beta humant koriongonadotropin (β-hCG) ved indskrivning kun for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)
10. Deltagere, der enten er WOCBP eller mandlige deltagere, der er heteroseksuelt aktive med en WOCBP, skal samtykke til at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra screeningsbesøget indtil mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (IMP)
11. Villig og i stand til at overholde undersøgelsens designs tidsplan, alle undersøgelsesprocedurer og andre krav

Eksklusionskriterier:

1. Kvindelige deltagere, der ammer eller lakterer
2. Deltager har modtaget AAT-augmenteringsterapi inden for 30 dage før screeningsbesøget eller planlægger at modtage AAT-augmenteringsterapi på noget tidspunkt under deltagelse i undersøgelsen
3. Kendt eller mistænkt allergi eller intolerance over for AIR-001 eller dets komponenter
4. Akut luftvejsinfektion eller klinisk diagnosticeret kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) forværring, der krævede antibiotikabehandling og/eller systemiske kortikosteroider inden for de 8 uger før dosering
5. Positiv screeningstest for COVID-19 og/eller influenza
6. Lungesygdom, der kræver brug af kontinuerlige orale kortikosteroider, kontinuerligt supplerende ilt, døgnventilatorstøtte eller enhver deltager, der er på venteliste til lunge transplantation
7. Leverfibrose-score > 10 kPa defineret ved screeningslever-elastografi, historisk leverbiopsi, der viser ≥ F3 fibrose (METAVIR eller sammenligneligt scoringssystem) eller etableret diagnose af leverskrumpe

8. Enhver af følgende screeningslaboratorieabnormiteter:

   1. Alanin-aminotransferase (ALT), aspartat-aminotransferase (AST) eller gamma-glutamyltransferase (GGT) > 3 x øvre normalgrænse (ULN)
   2. Samlet bilirubin > ULN (bemærk: for deltagere med dokumenteret Gilberts syndrom og direkte bilirubin ≤ ULN, er eksklusionskriteriet samlet bilirubin > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (for deltagere, der tager stabile doser af antikoagulantia, er eksklusionskriteriet INR > 3,0)
   4. Blodpladetal ≤ 150 k/µL
   5. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI) ligning
   6. Urin albumin-til-kreatinin-forhold > 300 mg/g
   7. Urin protein-til-kreatinin-forhold > 500 mg/g
9. Forlænget QT-interval på elektrokardiogram (EKG), defineret som QTcF ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder)
10. EKG-fund ved screening, der gør målinger af QT-interval unøjagtige
11. Historie med kongestivt hjertesvigt, alvorlige hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin eller uforklarlige blackouts eller besvimelsesanfald med en mistænkt hjerteoprindelse
12. Positiv screeningstest eller kendt kronisk infektion med hepatitis B, hepatitis C eller HIV
13. Kendt historie med koagulopati eller blødningsdiathese
14. Historie med eller intolerance over for subkutan (SC) injektion inklusive relevante dermatologiske tilstande, der påvirker standard injektionssteder
15. Historie med eller tilstedeværelse af enhver medicinsk tilstand, adfærdsmæssig eller psykiatrisk lidelse, eller planlagt kirurgisk procedure eller kirurgisk historie, der kan forstyrre deltagelse i undersøgelsen eller fortolkning af undersøgelsesresultater og/eller sætte deltageren i væsentlig risiko (efter forskerens mening), hvis han/hun deltager i undersøgelsen
16. Historie med enhver lungevolumenreduktionsprocedure i de 6 måneder før screening
17. Laboratorieværdi(er) uden for laboratoriets referenceområde, der anses for at være klinisk signifikante og kan påvirke sikkerhed, effektivitet, PK eller PD-vurderinger eller fortolkning af forskeren ved screening
18. Historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de sidste tre måneder, bekræftet af medicinsk historie eller gennemsnitlig ugentlig alkoholindtagelse >14 drinks/uge (en drink svarer til 12 oz [355 mL] øl, 5 oz [150 mL] vin, 1,5 oz [45 mL] spiritus) eller positiv screening for misbrugsstoffer (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, opiater eller cannabinoid) medmindre det er en del af ordinerede medicinske regimen
19. Nuværende eller tidligere deltagelse i enhver anden klinisk undersøgelse, hvor deltageren har modtaget en dosis af en IMP inden for 3 måneder eller 5 halveringstider for IMP, alt efter hvad der er længst, før screeningsbesøget
20. Enhver tidligere genersatning eller DNA-redigeringsterapi
21. Enhver tidligere brug af en RNA-baseret terapi (undtagen AIR-001 eller RNA-baserede vacciner) inden for de 6 måneder før screeningsbesøget eller på noget tidspunkt, hvis stoppet på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger
22. Brug af ethvert nyt receptpligtigt lægemiddel, vaccine, urtepreparat, håndkøbsmedicin eller kosttilskud eller ændringer i kroniske terapier inden for de 28 dage før dosering, medmindre godkendt af undersøgelsens medicinske monitor