Un estudio de Fase 1 de AIR-001 en adultos con deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) (RepAIR1)

Criterios de inclusión:

1. Participantes de sexo masculino o femenino >18 años y <75 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado
2. Niveles séricos totales de AAT < 11 μM (57 mg/dL)
3. Genotipo Pi*ZZ confirmado mediante secuenciación de ADN dentro del gen SERPINA1 sin variantes nulas de SERPINA1 coexistentes conocidas
4. Espirometría: Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 40% del valor predicho
5. No fumador, incluido el vapeo, durante al menos 6 meses antes del cribado
6. Índice de masa corporal entre 18-33,0 kg/m²
7. Peso corporal ≥ 45 kg y ≤110 kg
8. Dispuesto y capaz de dar consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio por parte del participante
9. Beta gonadotropina coriónica humana (β-hCG) negativa en la inscripción solo para mujeres en edad fértil (MEF).
10. Los participantes que sean MEF o participantes masculinos sexualmente activos con una MEF deben consentir en utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la visita de cribado hasta al menos 4 semanas después de la última dosis del producto medicinal en investigación (IMP).
11. Dispuesto y capaz de cumplir con el diseño del estudio, todos los procedimientos del estudio y otros requisitos

Criterios de exclusión:

1. Participantes femeninas que están amamantando o en período de lactancia
2. El participante ha recibido terapia de aumento de AAT dentro de los 30 días previos a la Visita de Cribado o planea recibir terapia de aumento de AAT en cualquier momento durante la participación en el estudio.
3. Alergia o intolerancia conocida o sospechada a AIR-001 o sus componentes
4. Infección aguda del tracto respiratorio o exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) diagnosticada clínicamente que requirió tratamiento con antibióticos y/o corticosteroides sistémicos dentro de las 8 semanas previas a la administración.
5. Prueba de cribado positiva para COVID-19 y/o Influenza.
6. Enfermedad pulmonar que requiera el uso de corticosteroides orales continuos, oxígeno suplementario continuo, soporte ventilatorio diurno, o cualquier participante que esté en lista de espera para trasplante de pulmón.
7. Puntuación de fibrosis hepática > 10 kPa definida por elastografía hepática de cribado, biopsia hepática histórica que muestre fibrosis ≥ F3 (sistema de puntuación METAVIR o comparable), o diagnóstico establecido de cirrosis hepática.

8. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en el cribado:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o gamma-glutamil transferasa (GGT) > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   2. Bilirrubina total > LSN (nota: para participantes con síndrome de Gilbert documentado y bilirrubina directa ≤ LSN, el criterio de exclusión es bilirrubina total > 2,5 mg/dL)
   3. INR > LSN (para participantes que toman dosis estables de anticoagulantes, el criterio de exclusión es INR > 3,0)
   4. Recuento de plaquetas ≤ 150 k/μL
   5. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 60 mL/min/1,73m² mediante la ecuación de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD EPI)
   6. Relación Albúmina/Creatinina en orina > 300 mg/g
   7. Relación Proteína/Creatinina en orina > 500 mg/g
9. Intervalo QT prolongado en el electrocardiograma (ECG), definido como QTcF ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres)
10. Hallazgos en el ECG en el cribado que hagan imprecisas las mediciones del intervalo QT.
11. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas graves que requieran medicamentos antiarrítmicos o episodios de pérdida de conciencia o desmayos de origen cardíaco sospechado
12. Prueba de cribado positiva o infección crónica conocida con Hepatitis B, Hepatitis C o VIH.
13. Antecedentes conocidos de coagulopatía o diátesis hemorrágica
14. Antecedentes o intolerancia a la inyección subcutánea (SC), incluidas condiciones dermatológicas relevantes que afecten los sitios de inyección estándar
15. Antecedentes o presencia de cualquier condición médica, trastorno conductual o psiquiátrico, o procedimiento quirúrgico planificado o antecedentes quirúrgicos que puedan interferir con la participación en el estudio o la interpretación de los resultados del estudio, y/o pongan al participante en riesgo significativo (en opinión del investigador) si participa en el estudio.
16. Antecedentes de cualquier procedimiento de reducción de volumen pulmonar en los 6 meses previos al cribado.
17. Valor(es) de laboratorio fuera del rango de referencia del laboratorio que se considere(n) clínicamente significativo(s) y pueda(n) afectar las evaluaciones de seguridad, eficacia, PK o PD o su interpretación por parte del Investigador, en el cribado
18. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de los últimos tres meses, confirmados por antecedentes médicos o consumo semanal promedio de alcohol >14 bebidas/semana (una bebida equivale a 12 oz [355 mL] de cerveza, 5 oz [150 mL] de vino, 1,5 oz [45 mL] de licor) o cribado positivo para drogas de abuso (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, opiáceos o cannabinoides) a menos que sea parte de un régimen médico prescrito
19. Participación actual o previa en cualquier otro estudio clínico donde el participante haya recibido una dosis de un IMP dentro de los 3 meses o 5 vidas medias del IMP, lo que sea más largo, antes de la Visita de Cribado
20. Cualquier terapia previa de reemplazo génico o edición de ADN
21. Uso previo de cualquier terapéutica basada en ARN (excepto AIR-001 o vacunas basadas en ARN) dentro de los 6 meses previos a la Visita de Cribado o en cualquier momento si se suspendió debido a un evento adverso relacionado con el fármaco.
22. Uso de cualquier medicamento nuevo con receta, vacuna, remedio herbal, medicamento de venta libre o suplemento, o cambios en terapias crónicas dentro de los 28 días previos a la administración, a menos que sea aprobado por el Monitor Médico del estudio.