Une étude de phase 1 de l'AIR-001 chez les adultes atteints de déficit en alpha-1 antitrypsine (AATD) (RepAIR1)

Critères d'inclusion :

1. Participants hommes ou femmes > 18 ans et < 75 ans au moment de la signature du consentement éclairé
2. Taux sériques totaux d'AAT < 11 µM (57 mg/dL)
3. Génotype Pi*ZZ confirmé par séquençage de l'ADN au sein du gène SERPINA1, sans variants null connus de SERPINA1 coexistants
4. Spirométrie : Volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ≥ 40 % de la valeur prédite
5. Non-fumeur, y compris vapotage, depuis au moins 6 mois avant le dépistage
6. Indice de masse corporelle entre 18 et 33,0 kg/m²
7. Poids corporel ≥ 45 kg et ≤ 110 kg
8. Volonté et capacité à donner un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure de l'étude par le participant
9. Test négatif de la bêta gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) à l'inclusion pour les femmes en âge de procréer uniquement.
10. Les participants qui sont soit une femme en âge de procréer, soit un participant masculin sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doivent consentir à utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis la visite de dépistage jusqu'à au moins 4 semaines après la dernière dose du produit médicamenteux expérimental.
11. Volonté et capacité à se conformer au calendrier de l'étude, à toutes les procédures de l'étude et aux autres exigences

Critères d'exclusion :

1. Femmes participantes qui allaitent
2. Le participant a reçu une thérapie d'augmentation de l'AAT dans les 30 jours précédant la visite de dépistage ou prévoit de recevoir une thérapie d'augmentation de l'AAT à tout moment pendant la participation à l'étude.
3. Allergie ou intolérance connue ou suspectée à AIR-001 ou à ses composants
4. Infection aiguë des voies respiratoires ou exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) diagnostiquée cliniquement ayant nécessité un traitement antibiotique et/ou des corticostéroïdes systémiques dans les 8 semaines précédant l'administration.
5. Test de dépistage positif pour la COVID-19 et/ou la grippe.
6. Maladie pulmonaire nécessitant l'utilisation continue de corticostéroïdes oraux, d'oxygène supplémentaire continu, d'une assistance ventilatoire diurne, ou tout participant inscrit sur une liste d'attente pour une transplantation pulmonaire.
7. Score de fibrose hépatique > 10 kPa défini par élastographie hépatique de dépistage, biopsie hépatique antérieure montrant une fibrose ≥ F3 (score METAVIR ou système de notation comparable), ou diagnostic établi de cirrhose hépatique.

8. Toute des anomalies de laboratoire de dépistage suivantes :

   1. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ou gamma-glutamyl transférase (GGT) > 3 fois la limite supérieure de la normale
   2. Bilirubine totale > LSN (note : pour les participants avec un syndrome de Gilbert documenté et une bilirubine directe ≤ LSN, le critère d'exclusion est une bilirubine totale > 2,5 mg/dL)
   3. INR > LSN (pour les participants prenant des doses stables d'anticoagulants, le critère d'exclusion est un INR > 3,0)
   4. Numération plaquettaire ≤ 150 k/μL
   5. Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ≤ 60 mL/min/1,73m² selon l'équation de la Collaboration épidémiologique de la maladie rénale chronique (CKD-EPI)
   6. Rapport albumine/créatinine urinaire > 300 mg/g
   7. Rapport protéine/créatinine urinaire > 500 mg/g
9. Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme (ECG), défini comme QTcF ≥ 450 ms (hommes) ou ≥ 470 ms (femmes)
10. Constations à l'ECG lors du dépistage qui rendent les mesures de l'intervalle QT imprécises.
11. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies cardiaques graves nécessitant des médicaments anti-arythmiques ou d'épisodes inexpliqués de perte de connaissance ou de syncope d'origine cardiaque suspectée
12. Test de dépistage positif ou infection chronique connue par l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
13. Antécédents connus de coagulopathie ou de diathèse hémorragique
14. Antécédents ou intolérance à l'injection sous-cutanée (SC), y compris les affections dermatologiques pertinentes affectant les sites d'injection standard
15. Antécédents ou présence de toute condition médicale, trouble comportemental ou psychiatrique, ou procédure chirurgicale planifiée ou antécédents chirurgicaux pouvant interférer avec la participation à l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude, et/ou mettre le participant à risque significatif (selon l'avis de l'investigateur) s'il/elle participe à l'étude.
16. Antécédents de toute procédure de réduction du volume pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage.
17. Valeur(s) de laboratoire en dehors de la plage de référence du laboratoire qui est/sont considérée(s) comme cliniquement significative(s) et peut/pourrait affecter les évaluations de sécurité, d'efficacité, de pharmacocinétique ou de pharmacodynamique ou l'interprétation par l'investigateur, lors du dépistage
18. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les trois derniers mois, confirmés par les antécédents médicaux ou une consommation hebdomadaire moyenne d'alcool > 14 verres/semaine (un verre équivaut à 12 oz [355 mL] de bière, 5 oz [150 mL] de vin, 1,5 oz [45 mL] d'alcool fort) ou dépistage positif pour les drogues d'abus (amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne, opiacés ou cannabinoïdes) sauf si faisant partie d'un régime médical prescrit
19. Participation actuelle ou antérieure à toute autre étude clinique où le participant a reçu une dose d'un produit médicamenteux expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies du produit, selon la plus longue période, avant la visite de dépistage
20. Toute thérapie antérieure de remplacement génique ou d'édition de l'ADN
21. Toute utilisation antérieure d'un thérapeutique à base d'ARN (à l'exception d'AIR-001 ou des vaccins à base d'ARN) dans les 6 mois précédant la visite de dépistage ou à tout moment si arrêtée en raison d'un événement indésirable lié au médicament.
22. Utilisation de toute nouvelle ordonnance, vaccin, remède à base de plantes, médicament en vente libre ou supplément, ou changements dans les thérapies chroniques dans les 28 jours précédant l'administration, sauf approbation par le moniteur médical de l'étude.