AIR-001:n vaiheen 1 tutkimus aikuisilla, joilla on alfa-1-antitrypsiinin puutos (AATD) (RepAIR1)

Ottamiskriteerit:

1. Mies- tai naisosallistujat >18 vuotta ja <75 vuotta iässä tietoisen suostumuksen antamisen hetkellä
2. Kokonais-AAT-pitoisuus seerumissa < 11 µM (57 mg/dL)
3. Pi*ZZ-genotyyppi vahvistettu DNA-sekvensoinnilla SERPINA1-geenistä ilman tunnettuja samanaikaisia SERPINA1-null-variantteja
4. Spirometria: Pakollinen uloshengitysvolyymi 1 sekunnissa (FEV1) ≥ 40 % ennustetusta
5. Ei-tupakoitsija, mukaan lukien sähkösavukkeet, vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa
6. Painoindeksi 18–33,0 kg/m² välillä
7. Paino ≥ 45 kg ja ≤110 kg
8. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen minkään tutkimustoimenpiteen aloittamista osallistujan toimesta
9. Negatiivinen beeta-inotropiinen gonadotropiini (β-hCG) rekisteröityessä vain lapsen synnytysikäisille naisille (WOCBP).
10. Osallistujat, jotka ovat joko WOCBP tai miesosallistuja, joka on heteroseksuaalisesti aktiivinen WOCBP:n kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa seulontakäynnistä alkaen vähintään 4 viikkoa tutkimuslääkeaineen (IMP) viimeisen annoksen jälkeen.
11. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelmaa, kaikkia tutkimusmenetelmiä ja muita vaatimuksia

Poissulkemiskriteerit:

1. Naarosallistujat, jotka imettävät tai rintaruokivat
2. Osallistuja on saanut AAT-augmentaatioterapiaa 30 päivän kuluessa ennen seulontakäyntiä tai aikoo saada AAT-augmentaatioterapiaa milloin tahansa tutkimukseen osallistumisen aikana.
3. Tunnettu tai epäilty allergia tai intoleranssi AIR-001:lle tai sen ainesosille
4. Äkillinen hengitystieinfektio tai kliinisesti diagnosoitu keuhkoahtaumataudin (COPD) paheneminen, joka vaati antibioottihoidon ja/tai systemaattisen kortikosteroidihoidon 8 viikon kuluessa ennen annostelua.
5. Positiivinen COVID-19- ja/tai influenssaseulontatestaus.
6. Keuhkosairaus, joka edellyttää jatkuvaa suun kautta annettavaa kortikosteroidia, jatkuvaa lisähappea, päiväaikaista hengitystukea tai mikä tahansa osallistuja, joka on keuhkosirpaloinnin odotuslistalla.
7. Maksafibroosipisteet > 10 kPa määritelty seulontamaksaelastografialla, historiallinen maksabiopsia osoittaa ≥ F3 fibroosia (METAVIR tai vastaava pisteytysjärjestelmä) tai vakiintunut maksakirroosin diagnoosi.

8. Mikä tahansa seuraavista seulontalaboratorioepänormaalisuuksista:

   1. Alaniamiinitransferaasi (ALT), aspartaattiamiinitransferaasi (AST) tai gamma-glutamyylitransferaasi (GGT) > 3 × yläraja (ULN)
   2. Kokonaisbilirubiini > ULN (huomio: osallistujille, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä ja suora bilirubiini ≤ ULN, poissulkemiskriteeri on kokonaisbilirubiini > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (osallistujille, jotka ottavat vakioituja annoksia antikoagulantteja, poissulkemiskriteeri on INR > 3,0)
   4. Verihiutaleiden määrä ≤ 150 k/µL
   5. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² Kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD EPI) yhtälöllä
   6. Virtsan albumiini-kreatiininisuhde > 300 mg/g
   7. Virtsan proteiini-kreatiininisuhde > 500 mg/g
9. Pidentynyt QT-väli elektrokardiogrammilla (EKG), määritelty QTcF ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset)
10. EKG-löydökset seulonnassa, jotka tekevät QT-välin mittauksista epätarkkoja.
11. Historia sydämen vajaatoiminnasta, vakavista sydämen rytmihäiriöistä, jotka vaativat antiarytmisiä lääkkeitä tai selittämättömistä mustan näön tai pyörtymisjaksoista, joilla on epäilty sydämenperäinen alkuperä
12. Positiivinen seulontatestaus tai tunnettu krooninen infektiio hepatiitti B:llä, hepatiitti C:llä tai HIV:llä.
13. Tunnettu historia koagulopatiasta tai verenvuototaipumuksesta
14. Historia tai intoleranssi ihonalaiselle (SC) injektiolle, mukaan lukien asiaankuuluvat dermatologiset tilat, jotka vaikuttavat vakioinjektiopaikkoihin
15. Historia tai läsnäolo minkä tahansa lääketieteellisen tilan, käyttäytymis- tai psyykkisen häiriön tai suunnitellun kirurgisen toimenpiteen tai kirurgisen historian, joka saattaa häiritä osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten tulkintaa, ja/tai asettaa osallistujan merkittävään riskiin (tutkijan mielestä), jos hän osallistuu tutkimukseen.
16. Historia minkä tahansa keuhkotilavuuden vähentämistoimenpiteestä 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
17. Laboratorioarvo(t) laboratorion viitearvoalueen ulkopuolella, jota/jotka pidetään kliinisesti merkittävinä ja jotka saattavat vaikuttaa turvallisuuteen, tehoon, PK:hen tai PD-arviointeihin tai tutkijan tulkintaan seulonnassa
18. Historia alkoholin tai huumeiden väärinkäytöstä viimeisten kolmen kuukauden aikana, vahvistettu lääketieteellisellä historialla tai keskimääräinen viikoittainen alkoholinkulutus >14 annosta/viikko (yksi annos vastaa 12 unssia [355 ml] olutta, 5 unssia [150 ml] viiniä, 1,5 unssia [45 ml] väkeviä) tai positiivinen seulonta väärinkäytetyistä huumeista (amfetamiinit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit, kokaiini, opiaatit tai kannabinoidit) ellei ne ole osa määrättyä lääkitystä
19. Nykyinen tai aiempi osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen, jossa osallistuja on saanut tutkimuslääkeaineen (IMP) annoksen 3 kuukauden tai 5 IMP:n puoliintumisajan kuluessa, kumpi on pidempi, ennen seulontakäyntiä
20. Mikä tahansa aiempi geenikorvaus- tai DNA-muokkaushoito
21. Mikä tahansa aiempi RNA-pohjaisen terapeuttisen käyttö (paitsi AIR-001 tai RNA-pohjaiset rokotteet) 6 kuukauden kuluessa ennen seulontakäyntiä tai milloin tahansa, jos lopetettu lääkkeen aiheuttaman haittavaikutuksen vuoksi.
22. Minkä tahansa uuden reseptilääkkeen, rokotteen, yrttilääkkeen, ilman reseptiä saatavan lääkkeen tai lisäravinteen käyttö tai kroonisten hoitojen muutokset 28 päivän kuluessa ennen annostelua, ellei tutkimuksen lääketieteellinen valvoja hyväksy.