Badanie fazy 1 preparatu AIR-001 u dorosłych z niedoborem alfa-1-antytrypsyny (AATD) (RepAIR1)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku >18 lat i <75 lat w momencie podpisania świadomej zgody
2. Całkowity poziom AAT w surowicy < 11 µM (57 mg/dL)
3. Genotyp Pi*ZZ potwierdzony sekwencjonowaniem DNA w obrębie genu SERPINA1 bez znanych współwystępujących wariantów null genu SERPINA1
4. Spirometria: Wymuszona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) ≥ 40% wartości przewidywanej
5. Osoba niepaląca, w tym nieużywająca e-papierosów, przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
6. Wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 33,0 kg/m²
7. Masa ciała ≥ 45 kg i ≤ 110 kg
8. Gotowość i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury badawczej przez uczestnika
9. Ujemny wynik testu na beta ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) przy rekrutacji wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP).
10. Uczestnicy będący WOCBP lub mężczyźni heteroseksualnie aktywni z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od wizyty przesiewowej do co najmniej 4 tygodni po ostatniej dawce badanego produktu leczniczego (IMP).
11. Gotowość i zdolność do przestrzegania harmonogramu badania, wszystkich procedur badawczych i innych wymagań

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestniczki karmiące piersią lub laktujące
2. Uczestnik otrzymał terapię suplementacyjną AAT w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową lub planuje otrzymać terapię suplementacyjną AAT w dowolnym momencie podczas uczestnictwa w badaniu.
3. Znana lub podejrzewana alergia lub nietolerancja na AIR-001 lub jego składniki
4. Ostra infekcja dróg oddechowych lub klinicznie zdiagnozowane zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), które wymagało leczenia antybiotykami i/lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki.
5. Pozytywny wynik testu przesiewowego na COVID-19 i/lub grypę.
6. Choroba płuc wymagająca stosowania ciągłych doustnych kortykosteroidów, ciągłej tlenoterapii, wentylacji wspomaganej w ciągu dnia lub uczestnik znajdujący się na liście oczekujących na przeszczep płuca.
7. Wskaźnik włóknienia wątroby > 10 kPa określony przesiewową elastografią wątroby, wcześniejsza biopsja wątroby wykazująca ≥ F3 włóknienie (system punktacji METAVIR lub porównywalny) lub ustalone rozpoznanie marskości wątroby.

8. Dowolna z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych w badaniu przesiewowym:

   1. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub gamma-glutamylotransferaza (GGT) > 3 x górna granica normy (GGN)
   2. Całkowita bilirubina > GGN (uwaga: dla uczestników z udokumentowanym zespołem Gilberta i bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN, kryterium wykluczenia to całkowita bilirubina > 2,5 mg/dL)
   3. INR > GGN (dla uczestników przyjmujących stabilne dawki leków przeciwzakrzepowych, kryterium wykluczenia to INR > 3,0)
   4. Liczba płytek krwi ≤ 150 k/µL
   5. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² według równania współpracy epidemiologicznej choroby nerek (CKD EPI)
   6. Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu > 300 mg/g
   7. Stosunek białka do kreatyniny w moczu > 500 mg/g
9. Przedłużony odstęp QT w elektrokardiogramie (EKG), zdefiniowany jako QTcF ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety)
10. Wyniki EKG podczas badania przesiewowego, które uniemożliwiają precyzyjny pomiar odstępu QT.
11. Wywiad w kierunku zastoinowej niewydolności serca, poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leków antyarytmicznych lub niewyjaśnionych omdleń lub utrat przytomności o podejrzewanym pochodzeniu sercowym
12. Pozytywny wynik testu przesiewowego lub znane przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C lub HIV.
13. Znana historia koagulopatii lub skazy krwotocznej
14. Wywiad lub nietolerancja wstrzyknięć podskórnych (SC), w tym istotne schorzenia dermatologiczne wpływające na standardowe miejsca wstrzyknięć
15. Wywiad lub obecność jakiegokolwiek stanu medycznego, zaburzenia behawioralnego lub psychiatrycznego, planowana procedura chirurgiczna lub historia chirurgiczna, które mogą zakłócać udział w badaniu lub interpretację wyników badania i/lub narażać uczestnika na znaczące ryzyko (w opinii badacza), jeśli weźmie on/ona udział w badaniu.
16. Wywiad dotyczący jakiejkolwiek procedury redukcji objętości płuc w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
17. Wartość/y laboratoryjna/e wykraczająca/e poza zakres referencyjny laboratorium, która/e jest/są uznawane za klinicznie istotne i mogą wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa, skuteczności, PK lub PD lub ich interpretację przez Badacza, podczas badania przesiewowego
18. Wywiad nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich trzech miesięcy, potwierdzony wywiadem medycznym lub średnim tygodniowym spożyciem alkoholu >14 drinków/tydzień (jeden drink równa się 12 uncji [355 mL] piwa, 5 uncji [150 mL] wina, 1,5 uncji [45 mL] spirytusu) lub pozytywny wynik testu na obecność narkotyków (amfetaminy, barbiturany, benzodiazepiny, kokaina, opiaty lub kanabinoidy), chyba że są częścią przepisanego schematu leczenia
19. Obecny lub poprzedni udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym, w którym uczestnik otrzymał dawkę IMP w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania IMP, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed wizytą przesiewową
20. Jakakolwiek poprzednia terapia zastępowania genu lub edycji DNA
21. Jakiekolwiek poprzednie zastosowanie terapii opartej na RNA (z wyjątkiem AIR-001 lub szczepionek opartych na RNA) w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub w dowolnym momencie, jeśli zostało przerwane z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem.
22. Stosowanie jakichkolwiek nowych leków na receptę, szczepionek, preparatów ziołowych, leków dostępnych bez recepty lub suplementów, lub zmiany w przewlekłych terapiach w ciągu 28 dni przed podaniem dawki, chyba że zatwierdzone przez monitora medycznego badania.