Eine Phase-1-Studie von AIR-001 bei Erwachsenen mit Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD) (RepAIR1)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer >18 Jahre und <75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung
2. Gesamt-AAT-Serumspiegel < 11 µM (57 mg/dL)
3. Pi*ZZ-Genotyp durch DNA-Sequenzierung innerhalb des SERPINA1-Gens bestätigt, ohne bekannte gleichzeitig auftretende SERPINA1-Null-Varianten
4. Spirometrie: Forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 40 % des Sollwerts
5. Nichtraucher, einschließlich Vaping, für mindestens 6 Monate vor dem Screening
6. Body-Mass-Index zwischen 18-33,0 kg/m²
7. Körpergewicht ≥ 45 kg und ≤ 110 kg
8. Bereit und in der Lage, vor Beginn jeder Studienprozedur durch den Teilnehmer eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben
9. Negatives Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) bei Einschluss nur für Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP)
10. Teilnehmer, die entweder eine WOCBP sind oder männliche Teilnehmer, die heterosexuell mit einer WOCBP aktiv sind, müssen der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode vom Screening-Besuch bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IMP) zustimmen
11. Bereit und in der Lage, dem Studienplan, allen Studienprozeduren und anderen Anforderungen zu entsprechen

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Teilnehmer, die stillen oder laktieren
2. Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch eine AAT-Augmentationstherapie erhalten oder plant, diese während der Studienteilnahme zu erhalten
3. Bekannte oder vermutete Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber AIR-001 oder seinen Bestandteilen
4. Akute Atemwegsinfektion oder klinisch diagnostizierte Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), die innerhalb von 8 Wochen vor der Dosierung eine Antibiotikabehandlung und/oder systemische Kortikosteroide erforderte
5. Positiver Screening-Test auf COVID-19 und/oder Influenza
6. Lungenerkrankung, die die kontinuierliche Anwendung oraler Kortikosteroide, kontinuierliche Sauerstoffzufuhr, tagsüber Beatmungsunterstützung erfordert, oder Teilnehmer auf einer Lungentransplantations-Warteliste
7. Leberfibrose-Score > 10 kPa definiert durch Screening-Leberelastographie, historische Leberbiopsie mit ≥ F3-Fibrose (METAVIR oder vergleichbares Bewertungssystem) oder etablierte Diagnose einer Leberzirrhose

8. Eine der folgenden Screening-Laboranomalien:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) > 3-fache obere Normgrenze (ULN)
   2. Gesamtbilirubin > ULN (Hinweis: für Teilnehmer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom und direktem Bilirubin ≤ ULN beträgt das Ausschlusskriterium Gesamtbilirubin > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (für Teilnehmer mit stabilen Antikoagulanzien-Dosen beträgt das Ausschlusskriterium INR > 3,0)
   4. Thrombozytenzahl ≤ 150 k/µL
   5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² nach der CKD-EPI-Gleichung
   6. Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis > 300 mg/g
   7. Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis > 500 mg/g
9. Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG), definiert als QTcF ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen)
10. EKG-Befunde beim Screening, die Messungen des QT-Intervalls ungenau machen
11. Anamnese von Herzinsuffizienz, schweren Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika erfordern, oder ungeklärte Bewusstlosigkeiten oder Ohnmachtsanfälle mit vermuteter kardialer Ursache
12. Positiver Screening-Test oder bekannte chronische Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV
13. Bekannte Anamnese von Koagulopathie oder Blutungsneigung
14. Anamnese oder Unverträglichkeit von subkutanen (SC) Injektionen einschließlich relevanter dermatologischer Erkrankungen, die Standard-Injektionsstellen betreffen
15. Anamnese oder Vorliegen einer medizinischen Erkrankung, Verhaltens- oder psychiatrischen Störung, geplanter chirurgischer Prozedur oder chirurgischen Anamnese, die die Studienteilnahme oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und/oder den Teilnehmer bei Studienteilnahme (nach Meinung des Prüfers) einem signifikanten Risiko aussetzen könnte
16. Anamnese einer Lungenvolumenreduktionsprozedur in den 6 Monaten vor dem Screening
17. Laborwert(e) außerhalb des Laborreferenzbereichs, der/die als klinisch signifikant angesehen wird/werden und die Sicherheits-, Wirksamkeits-, PK- oder PD-Bewertungen oder Interpretation durch den Prüfer beim Screening beeinflussen könnte/könnten
18. Anamnese von Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten drei Monaten, bestätigt durch medizinische Anamnese oder durchschnittlichen wöchentlichen Alkoholkonsum von >14 Getränken/Woche (ein Getränk entspricht 12 oz [355 mL] Bier, 5 oz [150 mL] Wein, 1,5 oz [45 mL] Spirituosen) oder positiver Drogenscreening-Test (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Kokain, Opiate oder Cannabinoide), es sei denn, Teil einer verordneten medizinischen Therapie
19. Aktuelle oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der der Teilnehmer innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten des IMP, je nachdem was länger ist, vor dem Screening-Besuch eine Dosis eines IMP erhalten hat
20. Jede frühere Genersatz- oder DNA-Editing-Therapie
21. Jegliche frühere Anwendung einer RNA-basierten Therapie (außer AIR-001 oder RNA-basierten Impfstoffen) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder zu irgendeinem Zeitpunkt, wenn aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse abgesetzt
22. Anwendung neuer verschreibungspflichtiger Medikamente, Impfstoffe, pflanzlicher Heilmittel, rezeptfreier Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel oder Änderungen chronischer Therapien innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung, sofern nicht durch den Studienmedizinischen Monitor genehmigt