En fase 1-studie av AIR-001 hos voksne med alfa-1-antitrypsinmangel (AATD) (RepAIR1)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere >18 år og <75 år på tidspunktet for signering av informert samtykke
2. Totale serum AAT-nivåer < 11 µM (57 mg/dL)
3. Pi*ZZ-genotype bekreftet ved DNA-sekvensering innen SERPINA1-genet uten kjente samtidige SERPINA1-nullvarianter
4. Spirometri: Tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) ≥ 40% av forventet
5. Ikke-røyker, inkludert vaping, i minst 6 måneder før screening
6. Kroppsmasseindeks mellom 18-33,0 kg/m²
7. Kroppsvekt ≥ 45 kg og ≤110 kg
8. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av noen studieprosedyrer av deltakeren
9. Negativt beta humant koriongonadotropin (β-hCG) ved inkludering kun for kvinner med barnføringspotensial (WOCBP)
10. Deltakere som enten er WOCBP eller mannlige deltakere som er heteroseksuelt aktive med en WOCBP må samtykke til å bruke en høyeffektiv prevensjonsmetode fra screeningbesøket til minst 4 uker etter siste dose av undersøkelsesmedisin (IMP)
11. Villig og i stand til å følge studiens tidsplan, alle studieprosedyrer og andre krav

Eksklusjonskriterier:

1. Kvinnelige deltakere som ammer eller gir bryst
2. Deltaker har mottatt AAT-augmenteringsterapi innen 30 dager før screeningbesøket eller planlegger å motta AAT-augmenteringsterapi når som helst under studieperioden
3. Kjent eller mistenkt allergi eller intoleranse mot AIR-001 eller dets komponenter
4. Akutt luftveisinfeksjon eller klinisk diagnostisert kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) forverring som krevde antibiotikabehandling og/eller systemiske kortikosteroider innen 8 uker før dosering
5. Positiv screeningtest for COVID-19 og/eller influensa
6. Lungesykdom som krever bruk av kontinuerlige orale kortikosteroider, kontinuerlig tilleggsoxygen, døgnventilasjonsstøtte, eller enhver deltaker som er på venteliste for lunge transplantasjon
7. Leverfibrose score > 10 kPa definert ved screening leverelastografi, historisk leverbiopsi som viser ≥ F3 fibrose (METAVIR eller sammenlignbart scoringssystem), eller etablert diagnose av leversirrhose

8. Enhver av følgende screeninglaboratorieavvik:

   1. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller gammaglutamyltransferase (GGT) > 3 × øvre grenseverdi (ULN)
   2. Totalt bilirubin > ULN (merk: for deltakere med dokumentert Gilberts syndrom og direkte bilirubin ≤ ULN, er eksklusjonskriteriet totalt bilirubin > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (for deltakere som tar stabile doser av antikoagulantia, er eksklusjonskriteriet INR > 3,0)
   4. Blodplateettall ≤ 150 k/µL
   5. Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI) ligning
   6. Urinalbumin-til-kreatinin-forhold > 300 mg/g
   7. Urinprotein-til-kreatinin-forhold > 500 mg/g
9. Forlenget QT-intervall på elektrokardiogram (EKG), definert som QTcF ≥ 450ms (menn) eller ≥ 470ms (kvinner)
10. EKG-funn ved screening som gjør målinger av QT-intervall upresist
11. Historie med kongestiv hjertesvikt, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser som krever antiarytmika eller uforklarte besvimelser eller svimelhetsanfall med mistenkt hjerterelatert opphav
12. Positiv screeningtest eller kjent kronisk infeksjon med hepatitt B, hepatitt C eller HIV
13. Kjent historie med koagulopati eller blødningsdiatese
14. Historie med eller intoleranse mot subkutan (SC) injeksjon inkludert relevante dermatologiske tilstander som påvirker standard injeksjonssteder
15. Historie med eller tilstedeværelse av enhver medisinsk tilstand, atferds- eller psykiatrisk lidelse, eller planlagt kirurgisk prosedyre eller kirurgisk historie som kan forstyrre deltakelse i studien eller tolkning av studieresultater, og/eller utsetter deltakeren for betydelig risiko (etter forskerens mening) hvis han/hun deltar i studien
16. Historie med enhver lungevolumreduksjonsprosedyre i løpet av 6 måneder før screening
17. Laboratorieverdi(er) utenfor laboratoriets referanseområde som anses å være klinisk signifikant og kan påvirke sikkerhets-, effekt-, PK- eller PD-vurderinger eller tolkning av forskeren ved screening
18. Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen de siste tre månedene, bekreftet av medisinsk historie eller gjennomsnittlig ukentlig alkoholinntak på >14 drinker/uke (én drink tilsvarer 12 oz [355 mL] øl, 5 oz [150 mL] vin, 1,5 oz [45 mL] brennevin) eller positiv screening for narkotika (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, opiater eller cannabinoid) med mindre det er en del av foreskrevet medisinsk regime
19. Nåværende eller tidligere deltakelse i noen annen klinisk studie hvor deltakeren har mottatt en dose av en IMP innen 3 måneder eller 5 halveringstider av IMP, avhengig av hva som er lengst, før screeningbesøket
20. Enhver tidligere genersetting eller DNA-redigeringsbehandling
21. Enhver tidligere bruk av RNA-basert terapi (unntatt AIR-001 eller RNA-baserte vaksiner) innen 6 måneder før screeningbesøket eller når som helst hvis stoppet på grunn av legemiddelrelatert bivirkning
22. Bruk av enhver ny resept, vaksine, urtemedisin, reseptfri medisin eller kosttilskudd, eller endringer i kroniske terapier innen 28 dager før dosering med mindre godkjent av studiens medisinske monitor