Фаза 1 исследования AIR-001 у взрослых с дефицитом альфа-1-антитрипсина (ДААТ) (RepAIR1)

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола >18 лет и <75 лет на момент подписания информированного согласия
2. Общий уровень сывороточного ААТ < 11 мкМ (57 мг/дл)
3. Генотип Pi*ZZ, подтвержденный секвенированием ДНК в гене SERPINA1, без известных сопутствующих нулевых вариантов SERPINA1
4. Спирометрия: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 40% от прогнозируемого
5. Не курящий, включая вейпинг, в течение как минимум 6 месяцев до скрининга
6. Индекс массы тела от 18 до 33,0 кг/м²
7. Масса тела ≥ 45 кг и ≤ 110 кг
8. Готовность и способность дать письменное информированное согласие до начала любой процедуры исследования участником
9. Отрицательный результат на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) при включении только для женщин с детородным потенциалом (ЖСДП).
10. Участники, которые являются либо ЖСДП, либо мужчинами-участниками, гетеросексуально активными с ЖСДП, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции от визита скрининга до как минимум 4 недель после последней дозы исследуемого лекарственного препарата (ИЛП).
11. Готовность и способность соблюдать график исследования, все процедуры исследования и другие требования

Критерии исключения:

1. Женщины-участницы, которые кормят грудью или лактируют
2. Участник получал терапию замещения ААТ в течение 30 дней до визита скрининга или планирует получать терапию замещения ААТ в любое время во время участия в исследовании.
3. Известная или предполагаемая аллергия или непереносимость AIR-001 или его компонентов
4. Острая инфекция дыхательных путей или клинически диагностированное обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), потребовавшее лечения антибиотиками и/или системными кортикостероидами в течение 8 недель до введения дозы.
5. Положительный результат скринингового теста на COVID-19 и/или грипп.
6. Заболевание легких, требующее постоянного применения пероральных кортикостероидов, постоянной дополнительной оксигенотерапии, дневной вентиляционной поддержки, или любой участник, находящийся в списке ожидания на трансплантацию легких.
7. Степень фиброза печени > 10 кПа, определенная при скрининговой эластографии печени, историческая биопсия печени, показывающая ≥ F3 фиброза (по системе METAVIR или сопоставимой), или установленный диагноз цирроза печени.

8. Любое из следующих отклонений в лабораторных показателях при скрининге:

   1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) или гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) > 3 x верхней границы нормы (ВГН)
   2. Общий билирубин > ВГН (примечание: для участников с документированным синдромом Жильбера и прямым билирубином ≤ ВГН, критерием исключения является общий билирубин > 2,5 мг/дл)
   3. МНО > ВГН (для участников, принимающих стабильные дозы антикоагулянтов, критерием исключения является МНО > 3,0)
   4. Количество тромбоцитов ≤ 150 тыс./мкл
   5. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 60 мл/мин/1,73м² по уравнению сотрудничества по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD EPI)
   6. Отношение альбумина к креатинину в моче > 300 мг/г
   7. Отношение белка к креатинину в моче > 500 мг/г
9. Удлиненный интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ), определяемый как QTcF ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины)
10. Находки на ЭКГ при скрининге, которые делают измерения интервала QT неточными.
11. История застойной сердечной недостаточности, серьезных сердечных аритмий, требующих антиаритмических препаратов, или необъяснимых обмороков или эпизодов потери сознания с предполагаемым сердечным происхождением
12. Положительный результат скринингового теста или известная хроническая инфекция гепатитом B, гепатитом C или ВИЧ.
13. Известный анамнез коагулопатии или геморрагического диатеза
14. История или непереносимость подкожных (ПК) инъекций, включая соответствующие дерматологические состояния, затрагивающие стандартные места инъекций
15. История или наличие любого медицинского состояния, поведенческого или психического расстройства, или запланированная хирургическая процедура или хирургический анамнез, которые могут помешать участию в исследовании или интерпретации результатов исследования, и/или подвергнуть участника значительному риску (по мнению исследователя), если он/она примет участие в исследовании.
16. История любой процедуры уменьшения объема легких в течение 6 месяцев до скрининга.
17. Лабораторное значение (значения) за пределами референсного диапазона лаборатории, которое (которые) считается клинически значимым и может повлиять на безопасность, эффективность, фармакокинетику или фармакодинамику или их интерпретацию исследователем при скрининге
18. История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последних трех месяцев, подтвержденная медицинским анамнезом или средним недельным потреблением алкоголя >14 порций/неделю (одна порция равна 12 унциям [355 мл] пива, 5 унциям [150 мл] вина, 1,5 унциям [45 мл] крепких спиртных напитков) или положительный результат скрининга на злоупотребление наркотиками (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, опиаты или каннабиноиды), за исключением случаев, когда они являются частью назначенного медицинского режима
19. Текущее или предыдущее участие в любом другом клиническом исследовании, где участник получил дозу ИЛП в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения ИЛП (в зависимости от того, что дольше) до визита скрининга
20. Любая предыдущая терапия замены гена или редактирования ДНК
21. Любое предыдущее использование РНК-терапии (за исключением AIR-001 или РНК-вакцин) в течение 6 месяцев до визита скрининга или в любое время, если прекращено из-за нежелательного явления, связанного с препаратом.
22. Использование любых новых рецептурных препаратов, вакцин, травяных средств, безрецептурных лекарств или добавок, или изменения в хронической терапии в течение 28 дней до введения дозы, если не одобрено медицинским монитором исследования.