Uno Studio di Fase 1 su AIR-001 in Adulti con Deficit di Alfa-1 Antitripsina (AATD) (RepAIR1)

Criteri di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile >18 anni e <75 anni al momento della firma del consenso informato
2. Livelli sierici totali di AAT < 11 µM (57 mg/dL)
3. Genotipo Pi*ZZ confermato mediante sequenziamento del DNA all'interno del gene SERPINA1 senza varianti null di SERPINA1 note co-occorrenti
4. Spirometria: Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 40% del previsto
5. Non fumatore, inclusi i prodotti per lo svapo, per almeno 6 mesi prima dello screening
6. Indice di massa corporea compreso tra 18-33,0 kg/m²
7. Peso corporeo ≥ 45 kg e ≤110 kg
8. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio da parte del partecipante
9. Beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) negativa al momento dell'arruolamento solo per le donne in età fertile (WOCBP).
10. I partecipanti che sono WOCBP o partecipanti maschi sessualmente attivi con una WOCBP devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace dalla visita di screening fino ad almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto medicinale sperimentale (IMP).
11. Disponibilità e capacità di rispettare il programma di studio, tutte le procedure dello studio e altri requisiti

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti di sesso femminile che allattano o sono in lattazione
2. Il partecipante ha ricevuto terapia di aumentazione con AAT entro 30 giorni prima della Visita di Screening o prevede di ricevere terapia di aumentazione con AAT in qualsiasi momento durante la partecipazione allo studio.
3. Allergia o intolleranza nota o sospetta ad AIR-001 o ai suoi componenti
4. Infezione acuta delle vie respiratorie o riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) diagnosticata clinicamente che ha richiesto trattamento antibiotico e/o corticosteroidi sistemici entro le 8 settimane precedenti la somministrazione.
5. Test di screening positivo per COVID-19 e/o Influenza.
6. Malattia polmonare che richiede l'uso continuo di corticosteroidi orali, ossigeno supplementare continuo, supporto ventilatorio diurno, o qualsiasi partecipante in lista d'attesa per trapianto di polmone.
7. Punteggio di fibrosi epatica > 10 kPa definito dall'elastografia epatica di screening, biopsia epatica storica che mostra ≥ fibrosi F3 (sistema di punteggio METAVIR o comparabile), o diagnosi accertata di cirrosi epatica.

8. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o gamma-glutamil transferasi (GGT) > 3 volte il limite superiore del normale (ULN)
   2. Bilirubina totale > ULN (nota: per i partecipanti con sindrome di Gilbert documentata e bilirubina diretta ≤ ULN, il criterio di esclusione è bilirubina totale > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (per i partecipanti che assumono dosi stabili di anticoagulanti, il criterio di esclusione è INR > 3,0)
   4. Conta piastrinica ≤ 150 k/µL
   5. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² secondo l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI)
   6. Rapporto albumina-creatinina urinario > 300 mg/g
   7. Rapporto proteine-creatinina urinario > 500 mg/g
9. Intervallo QT prolungato all'elettrocardiogramma (ECG), definito come QTcF ≥ 450ms (uomini) o ≥ 470ms (donne)
10. Risultati ECG allo screening che rendono imprecise le misurazioni dell'intervallo QT.
11. Storia di insufficienza cardiaca congestizia, aritmie cardiache gravi che richiedono farmaci antiaritmici o episodi di perdita di coscienza o svenimenti inspiegabili con sospetta origine cardiaca
12. Test di screening positivo o infezione cronica nota con epatite B, epatite C o HIV.
13. Storia nota di coagulopatia o diatesi emorragica
14. Storia o intolleranza all'iniezione sottocutanea (SC) incluse condizioni dermatologiche rilevanti che interessano i siti di iniezione standard
15. Storia o presenza di qualsiasi condizione medica, disturbo comportamentale o psichiatrico, o procedura chirurgica pianificata o storia chirurgica che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o l'interpretazione dei risultati dello studio, e/o mettere il partecipante a rischio significativo (a giudizio dello sperimentatore) se partecipa allo studio.
16. Storia di qualsiasi procedura di riduzione del volume polmonare nei 6 mesi precedenti lo screening.
17. Valore/i di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento di laboratorio che è/sono considerato/i clinicamente significativo/i e potrebbe/ro influenzare le valutazioni di sicurezza, efficacia, PK o PD o l'interpretazione dello Sperimentatore, allo screening
18. Storia di abuso di alcol o droghe negli ultimi tre mesi, confermata dalla storia medica o consumo medio settimanale di alcol >14 bevande/settimana (una bevanda equivale a 12 oz [355 mL] di birra, 5 oz [150 mL] di vino, 1,5 oz [45 mL)] di superalcolici) o screening positivo per droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, oppiacei o cannabinoidi) a meno che non facciano parte di un regime medico prescritto
19. Partecipazione attuale o precedente a qualsiasi altro studio clinico in cui il partecipante ha ricevuto una dose di un IMP entro 3 mesi o 5 emivite dell'IMP, qualunque sia più lungo, prima della Visita di Screening
20. Qualsiasi precedente terapia di sostituzione genica o di editing del DNA
21. Qualsiasi precedente uso di un terapeutico a base di RNA (ad eccezione di AIR-001 o vaccini a base di RNA) entro i 6 mesi precedenti la Visita di Screening o in qualsiasi momento se interrotto a causa di un evento avverso correlato al farmaco.
22. Uso di qualsiasi nuova prescrizione, vaccino, rimedio erboristico, farmaco da banco o integratore, o modifiche alle terapie croniche entro i 28 giorni precedenti la somministrazione a meno che non approvato dal Monitor Medico dello studio.