Een fase 1-studie van AIR-001 bij volwassenen met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD) (RepAIR1)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers >18 jaar en <75 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
2. Totaal serum AAT-gehalte < 11 µM (57 mg/dL)
3. Pi*ZZ-genotype bevestigd door DNA-sequencing binnen het SERPINA1-gen zonder bekende gelijktijdig voorkomende SERPINA1-nulvarianten
4. Spirometrie: Geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 40% van voorspeld
5. Niet-roker, inclusief vapen, gedurende ten minste 6 maanden vóór screening
6. Body mass index tussen 18-33,0 kg/m²
7. Lichaamsgewicht ≥ 45 kg en ≤110 kg
8. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven vóór de start van enige studieprocedure door de deelnemer
9. Negatieve bèta humaan choriongonadotrofine (β-hCG) bij inschrijving alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).
10. Deelnemers die ofwel een WOCBP zijn of een mannelijke deelnemer die heteroseksueel actief is met een WOCBP, moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP).
11. Bereid en in staat om te voldoen aan het studieontwerp schema, alle studiewerkwijzen en andere vereisten

Exclusiecriteria:

1. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven of lactatie hebben
2. Deelnemer heeft AAT-augmentatietherapie ontvangen binnen 30 dagen vóór het screeningsbezoek of is van plan AAT-augmentatietherapie te ontvangen op enig moment tijdens de deelname aan de studie.
3. Bekende of vermoedelijke allergie of intolerantie voor AIR-001 of de componenten daarvan
4. Acute luchtweginfectie of klinisch gediagnosticeerde exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD) die antibioticabehandeling en/of systemische corticosteroïden vereiste binnen de 8 weken vóór dosering.
5. Positieve screeningstest voor COVID-19 en/of Influenza.
6. Longziekte die gebruik van continue orale corticosteroïden, continue aanvullende zuurstof, dagelijkse beademingsondersteuning vereist, of elke deelnemer die op een wachtlijst voor longtransplantatie staat.
7. Leverfibrose score > 10 kPa gedefinieerd door screening leverelastografie, historische leverbiopsie die ≥ F3 fibrose toont (METAVIR of vergelijkbaar scoringssysteem), of vastgestelde diagnose van hepatische cirrose.

8. Een van de volgende screening laboratoriumafwijkingen:

   1. Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) of gamma-glutamyltransferase (GGT) > 3 x bovenste referentielimiet (ULN)
   2. Totaal bilirubine > ULN (opmerking: voor deelnemers met gedocumenteerd syndroom van Gilbert en direct bilirubine ≤ ULN, is het exclusiecriterium totaal bilirubine > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (voor deelnemers die stabiele doses anticoagulantia gebruiken, is het exclusiecriterium INR > 3,0)
   4. Bloedplaatjesaantal ≤ 150 k/µL
   5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI) vergelijking
   6. Urine Albumine-tot-Creatinine Ratio > 300 mg/g
   7. Urine Eiwit-tot-Creatinine Ratio > 500 mg/g
9. Verlengd QT-interval op elektrocardiogram (ECG), gedefinieerd als QTcF ≥ 450ms (mannen) of ≥ 470ms (vrouwen)
10. ECG-bevindingen bij screening die metingen van het QT-interval onnauwkeurig maken.
11. Geschiedenis van congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen die anti-aritmica vereisen of onverklaarde black-outs of flauwvallen met vermoedelijke cardiale oorsprong
12. Positieve screeningstest of bekende chronische infectie met Hepatitis B, Hepatitis C of HIV.
13. Bekende geschiedenis van coagulopathie of bloedingsneiging
14. Geschiedenis of intolerantie voor subcutane (SC) injectie inclusief relevante dermatologische aandoeningen die standaard injectieplaatsen beïnvloeden
15. Geschiedenis of aanwezigheid van een medische aandoening, gedrags- of psychiatrische stoornis, of geplande chirurgische ingreep of chirurgische geschiedenis die de deelname aan de studie of interpretatie van studieresultaten kan beïnvloeden, en/of de deelnemer aan significant risico blootstelt (naar mening van de onderzoeker) als hij/zij deelneemt aan de studie.
16. Geschiedenis van enige longvolumereductieprocedure in de 6 maanden vóór screening.
17. Laboratoriumwaarde(n) buiten het laboratoriumreferentiebereik die als klinisch significant worden beschouwd en de veiligheid, effectiviteit, PK of PD-beoordelingen of interpretatie door de Onderzoeker bij screening kunnen beïnvloeden
18. Geschiedenis van alcohol- of drugsgebruik in de afgelopen drie maanden, bevestigd door medische geschiedenis of gemiddeld wekelijks alcoholgebruik van >14 drankjes/week (één drankje staat gelijk aan 12 oz [355 mL] bier, 5 oz [150 mL] wijn, 1,5 oz [45 mL] sterke drank) of positieve screening voor drugs van misbruik (amfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cocaïne, opiaten of cannabinoïden) tenzij onderdeel van voorgeschreven medisch regime
19. Huidige of eerdere deelname aan enige andere klinische studie waar de deelnemer een dosis van een IMP heeft ontvangen binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden van de IMP, afhankelijk van wat het langst is, vóór het screeningsbezoek
20. Eerdere gentherapie of DNA-bewerkingstherapie
21. Eerdere gebruik van een RNA-gebaseerde therapeutische (behalve AIR-001 of RNA-gebaseerde vaccins) binnen de 6 maanden vóór het screeningsbezoek of op enig moment als gestopt vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerking.
22. Gebruik van enig nieuw voorschrift, vaccin, kruidenmiddel, vrij verkrijgbaar medicijn of supplement, of wijzigingen in chronische therapieën binnen de 28 dagen vóór dosering tenzij goedgekeurd door studie Medische Monitor.