Um Estudo de Fase 1 do AIR-001 em Adultos com Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AATD) (RepAIR1)

Critérios de Inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino >18 anos e <75 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado
2. Níveis séricos totais de AAT < 11 µM (57 mg/dL)
3. Genótipo Pi*ZZ confirmado por sequenciação de DNA dentro do gene SERPINA1 sem variantes nulas SERPINA1 conhecidas coexistindo
4. Espirometria: Volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) ≥ 40% do previsto
5. Não fumador, incluindo vaping, durante pelo menos 6 meses antes do rastreio
6. Índice de massa corporal entre 18-33,0 kg/m²
7. Peso corporal ≥ 45 kg e ≤110 kg
8. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento do estudo pelo participante
9. Beta gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) negativa na inscrição apenas para mulheres em idade fértil (WOCBP).
10. Participantes que sejam WOCBP ou participante do sexo masculino sexualmente ativo com uma WOCBP devem consentir em usar um método contracetivo altamente eficaz desde a visita de rastreio até pelo menos 4 semanas após a última dose do medicamento em investigação (IMP).
11. Disposto e capaz de cumprir o cronograma do desenho do estudo, todos os procedimentos do estudo e outros requisitos

Critérios de Exclusão:

1. Participantes do sexo feminino que estejam a amamentar ou lactantes
2. O participante recebeu terapia de aumento de AAT nos 30 dias anteriores à Visita de Rastreio ou planeia receber terapia de aumento de AAT em qualquer momento durante a participação no estudo.
3. Alergia ou intolerância conhecida ou suspeita ao AIR-001 ou aos seus componentes
4. Infeção aguda do trato respiratório ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) clinicamente diagnosticada que necessitou de tratamento com antibióticos e/ou corticosteroides sistémicos nas 8 semanas anteriores à administração.
5. Teste de rastreio positivo para COVID-19 e/ou Influenza.
6. Doença pulmonar que exija uso contínuo de corticosteroides orais, oxigénio suplementar contínuo, suporte ventilatório diurno, ou qualquer participante que esteja na lista de espera para transplante pulmonar.
7. Pontuação de Fibrose Hepática > 10 kPa definida por elastografia hepática de rastreio, biópsia hepática histórica mostrando ≥ F3 fibrose (sistema de pontuação METAVIR ou comparável), ou diagnóstico estabelecido de cirrose hepática.

8. Qualquer das seguintes anomalias laboratoriais de rastreio:

   1. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou gama-glutamil transferase (GGT) > 3 x limite superior do normal (ULN)
   2. Bilirrubina total > ULN (nota: para participantes com síndrome de Gilbert documentada e bilirrubina direta ≤ ULN, o critério de exclusão é bilirrubina total > 2,5 mg/dL)
   3. INR > ULN (para participantes tomando doses estáveis de anticoagulantes, o critério de exclusão é INR > 3,0)
   4. Contagem de plaquetas ≤ 150 k/µL
   5. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73m² pela equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI)
   6. Rácio Albumina-Creatinina na Urina > 300 mg/g
   7. Rácio Proteína-Creatinina na Urina > 500 mg/g
9. Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma (ECG), definido como QTcF ≥ 450ms (homens) ou ≥ 470ms (mulheres)
10. Achados no ECG no rastreio que tornam as medições do intervalo QT imprecisas.
11. História de insuficiência cardíaca congestiva, arritmias cardíacas graves que necessitam de medicação antiarrítmica ou episódios inexplicáveis de perda de consciência ou desmaios com suspeita de origem cardíaca
12. Teste de rastreio positivo ou infeção crónica conhecida com Hepatite B, Hepatite C ou VIH.
13. História conhecida de coagulopatia ou diátese hemorrágica
14. História ou intolerância a injeção subcutânea (SC) incluindo condições dermatológicas relevantes que afetem locais de injeção padrão
15. História ou presença de qualquer condição médica, distúrbio comportamental ou psiquiátrico, ou procedimento cirúrgico planeado ou história cirúrgica que possa interferir com a participação no estudo ou interpretação dos resultados do estudo, e/ou colocar o participante em risco significativo (na opinião do investigador) se ele/ela participar no estudo.
16. História de qualquer procedimento de redução de volume pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio.
17. Valor(es) laboratorial(is) fora do intervalo de referência laboratorial que é(são) considerado(s) clinicamente significativo(s) e pode(m) afetar as avaliações de segurança, eficácia, PK ou PD ou interpretação pelo Investigador, no rastreio
18. História de abuso de álcool ou drogas nos últimos três meses, confirmada por história médica ou consumo médio semanal de álcool >14 bebidas/semana (uma bebida equivale a 12 oz [355 mL] cerveja, 5 oz [150 mL] vinho, 1,5 oz [45 mL] de destilados) ou rastreio positivo para drogas de abuso (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, opiáceos ou canabinoides) a menos que faça parte de regime médico prescrito
19. Participação atual ou anterior em qualquer outro estudo clínico onde o participante recebeu uma dose de um IMP dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas do IMP, o que for mais longo, antes da Visita de Rastreio
20. Qualquer terapia prévia de substituição génica ou edição de DNA
21. Qualquer uso prévio de terapêutica baseada em RNA (exceto AIR-001 ou vacinas baseadas em RNA) nos 6 meses anteriores à Visita de Rastreio ou em qualquer momento se interrompido devido a evento adverso relacionado com o fármaco.
22. Uso de qualquer nova prescrição, vacina, remédio herbal, medicação sem receita, ou suplemento, ou alterações em terapias crónicas nos 28 dias anteriores à administração, a menos que aprovado pelo Monitor Médico do estudo.