En fase 1b/2a undersøgelse til evaluering af sikkerhed, farmakokinetik og objektiv respons af STAR-001 (LP-184) i kombination med spironolakton i supratentoriell glioblastom ved første progression

Inklusionskriterier:

1. Histopatologisk bekræftet supratentoriell GBM ved første recidiv, herunder både IDHwt GBM og IDHm grad 4 astrocytom.
2. Aflevering af arkivvæv og, hos genopererede forsøgspersoner, samtidigt væv.
3. Ikke mere end én tidligere systemisk behandling (temozolomid + involveret felt-stråleterapi +/- et eksperimentelt middel +/- en tumorbehandlende feltenhed) ved IDHwt GBM.
4. Ikke mere end én tidligere systemisk terapi efter diagnosen IDHm grad 4 astrocytom.
5. Radiografisk målbart sygdomsforløb, der kan vurderes efter RANO 2.0.
6. Forsøgspersoner er ≥ 18 og < 70 år på tidspunktet for informeret samtykke med en diagnose af progressiv eller recidiverende GBM ved MR-fund.
7. Op til 5 forsøgspersoner i hvert Simon-stadie har et klinisk indikeret behov for kirurgisk intervention i henhold til institutionel standard for behandling.
8. Præstationsstatus skal være ≥ 70 % på Karnofsky-skalaen inden for 14 dage før indmelding.
9. Forsøgspersoner på en stabil eller faldende dosis af systemisk kortikosteroidregime (ingen stigning i 7 dage og dexamethasondosis eller ækvivalent steroiddosis < 4 mg/dag) før baseline-screening MR er tilladt.
   Undtagelse er for forsøgspersoner, der gennemgår planlagt tumorresektion, hvor dexamethasondosis midlertidigt kan øges og efterfølgende trappes ned som klinisk indikeret.

10. Forsøgspersonen har tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

    Bemærk: Komplet blodtal skal opnås uden transfusion eller modtagelse af kolonistimulerende faktorer i de 2 uger før prøveudtagning.

    1. absolut neutrofiltal ≥1.000/µL
    2. trombocytter ≥100.000/µL
    3. hæmoglobin ≥ 8 g/dL
    4. serum kreatinin clearance ≥60 mL/min
    5. total bilirubin ≤1,5× ULN eller direkte bilirubin ≤1 × ULN (undtagelser gives for patienter med Gilberts syndrom)
    6. aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN
    7. international normaliseret forhold eller protrombin tid (PT) ≤1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulant terapi (PT eller partiel tromboplastin tid (PTT) er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia).
    8. aktiveret PTT ≤1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulant terapi, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

11. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder:

    a. Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP).
    ELLER b.
    Er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er meget effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), helst med lav brugerafhængighed, fra screeningsbesøget og mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen og accepterer ikke at donere æg (ova, oocytter) til formål af reproduktion i denne periode.
    Undersøgeren skal vurdere præventionsmetodens effektivitet i forhold til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    Yderligere vejledning gives i Bilag 5. Præventions- og barrierevejledning.
    En WOCBP skal have en negativ højt følsom graviditetstest (urin eller serum, som kræves af lokale forskrifter) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

    Undersøgeren er ansvarlig for gennemgang af medicinsk historik, menstruationshistorik og nylig seksuel aktivitet for at reducere risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig, uopdaget graviditet.

12. En mandlig forsøgsperson med reproduktionspotentiale er berettiget til at deltage, hvis han accepterer følgende fra den første dosis af undersøgelsesmedicin og mindst 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin:

    1. afholder sig fra at donere sæd.

       PLUS, enten:

    2. afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende.

    ELLER c. skal acceptere at bruge et kondom til mænd og bør også rådgives om fordelene for en kvindelig partner ved at bruge en meget effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække, når de har seksuel omgang med en WOCBP, der ikke er gravid i øjeblikket.

13. Undersøgeren, eller en person udpeget af undersøgeren, vil indhente skriftligt informeret samtykke fra hver studiedeltager eller deltagerens lovligt acceptable repræsentant, når det er relevant, før nogen studie-specifik aktivitet udføres.
    Undersøgeren vil opbevare den originale kopi af hver deltagers underskrevne samtykkedokument.
14. Forsøgspersonen skal aflevere en arkivtumorvævsprøve ved screening til retrospektiv eksplorativ biomarkøranalyse (se Laboratoriehåndbog for tumorkrav).
    Forsøgspersoner, der gennemgår genresektion, skal også aflevere en samtidig tumorprøve ved screening.

15. Patienterne er blevet informeret om undersøgelsens natur og har accepteret at deltage i undersøgelsen og underskrevet det Informerede Samtykke Skema (ICF) før deltagelse i nogen studie-relaterede aktiviteter.

    -

Eksklusionskriterier:

1. Enhver stråleterapi inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
   medmindre progressionen tydeligt er uden for strålefeltet (f.eks. ud over højdosisregionen eller 80 % isodoselinjen) eller der er patologisk bekræftelse af sygdomsprogression.
2. Forsøgspersonen har modtaget mere end 1 systemisk terapi.
3. Forsøgspersonen har kendt overfølsomhed over for STAR-001 (LP-184) eller spironolakton, deres komponenter eller deres hjælpestoffer.
4. Forsøgspersonen havde en kendt yderligere malignitet, der progressede eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 2 år.
   Undtagelser inkluderer behandlet basalcelle- eller lokaliseret planocellulært hudcarcinom, lokaliseret prostatakræft eller andre lokaliserede carcinomer såsom carcinoma in situ i cervix, bryst eller blære.
5. Forsøgspersonen betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
   Specifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrænset til, historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis, ukontrolleret ventrikulær arytmi, ukontrolleret større anfaldssygdom, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava-syndrom eller enhver psykiatrisk eller misbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med undersøgelsens krav (herunder indhentning af samtykke).

6. Forsøgspersonen har en tilstand (såsom transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre undersøgelsens resultater eller forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsesbehandlingens varighed, herunder følgende:

   a. Forsøgspersoner, der har modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyt-kolonistimulerende faktor, granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin, er ikke berettigede.

7. Forsøgspersonen har en kendt historie med HIV (type 1 eller 2 antistoffer).
8. Forsøgspersonen har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus ribonukleinsyre [kvalitativ] påvises).
   Forsøgspersoner med behandlet hepatitis C er tilladt.
9. Forsøgspersonen deltager i øjeblikket og modtager et undersøgelsesmiddel.
10. Forsøgspersonen har ikke genvundet (dvs. til grad ≤1 eller til baseline) fra cytotoksisk terapi-inducerede bivirkninger (AEs).
    Bemærk: Forsøgspersoner med grad ≤2 neuropati, grad ≤2 alopeci eller grad ≤2 træthed er en undtagelse fra dette kriterium og kvalificerer sig til undersøgelsen.
11. Forsøgspersonen har haft behandling med tidligere systemisk antikræftsterapi inden for de 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin, eller
12. Forsøgspersonen har modtaget en levende vaccine inden for 14 dage af planlagt start af undersøgelsesmedicin.
13. Forsøgspersonen har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. signifikant kardial ledningsabnormalitet, ukontrolleret hypertension, kardial arytmi eller ustabil angina pectoris, New York Heart Association grad 2 eller større kongestivt hjertesvigt, alvorlig kardial arytmi, der kræver medicin, og historie med cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før screening.
14. Forsøgspersonen har hjertefrekvenskorrigeret QT-intervalforlængelse >480 ms (gennemsnit af triplikat EKG'er) ved Fredericia ved screening, undtagen for dokumenteret bundelgrenblok eller medmindre det skyldes pacemaker.
    Ved dokumenteret bundelgrenblok eller pacemaker kræves diskussion med den medicinske monitor før indmelding.

15. Patienten er på medicin, der øger serumkalium (f.eks. triamteren, propranolol eller medicin med mærkede DDIs med spironolakton (f.eks. digoxin).

    -