Fáze 1b/2a studie k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a objektivní odpovědi přípravku STAR-001 (LP-184) v kombinaci se spironolaktonem u supratentoriálního glioblastomu při první progresi

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzený supratentoriální GBM při prvním relapsu včetně IDHwt GBM a IDHm astrocytomu stupně 4.
2. Poskytnutí archivované tkáně a u pacientů podstupujících re-resekci současné tkáně.
3. Ne více než jedna předchozí systémová léčba (temozolomid + radioterapie na postižené pole +/- experimentální látka +/- zařízení s polem pro léčbu nádoru) u IDHwt GBM
4. Ne více než jedna předchozí systémová terapie po diagnóze IDHm astrocytomu stupně 4
5. Radiograficky měřitelné onemocnění, které lze hodnotit podle RANO 2.0.
6. Pacienti jsou ve věku ≥ 18 a < 70 let v době podání informovaného souhlasu s diagnózou progresivního nebo recidivujícího GBM podle nálezů MRI.
7. Až 5 pacientů v každé fázi podle Simona má klinicky indikovanou potřebu chirurgického zákroku podle institucionálního standardu péče.
8. Výkonnostní stav musí být ≥ 70 % na Karnofského škále do 14 dnů před zařazením.
9. Pacienti na stabilní nebo snižující se dávce systémového kortikosteroidního režimu (bez zvýšení po dobu 7 dnů a dávka dexamethasonu nebo ekvivalentní dávka steroidů < 4 mg/den) před screeningovým MRI výchozího stavu jsou povoleni. Výjimkou jsou pacienti podstupující plánovanou resekci nádoru, kde může být dávka dexamethasonu dočasně zvýšena a následně snižována podle klinické indikace.

10. Pacient má adekvátní funkci orgánů, definovanou následovně:

    Poznámka: Kompletní krevní obraz by měl být získán bez transfúze nebo podání faktorů stimulujících kolonie během 2 týdnů před odběrem vzorku.

    1. absolutní počet neutrofilů ≥1 000/μL
    2. trombocyty ≥100 000/μL
    3. hemoglobin ≥ 8 g/dL
    4. clearance sérového kreatininu ≥60 mL/min
    5. celkový bilirubin ≤1,5× ULN nebo přímý bilirubin ≤1 × ULN (výjimky jsou uděleny pacientům s Gilbertovým syndromem)
    6. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN
    7. mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu (PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií).
    8. aktivovaný PTT ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií.

11. Ženský pacient je způsobilý k účasti, pokud není těhotná nebo kojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    a. Není ženou v reprodukčním věku (WOCBP). NEBO b. Je WOCBP a používá vysoce účinnou antikoncepční metodu (s mírou selhání <1 % ročně), nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí, od screeningové návštěvy po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studijního léku a souhlasí, že během tohoto období nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní léčby. Další pokyny jsou uvedeny v Dodatku 5. Pokyny k antikoncepci a bariérové ochraně. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum, podle místních předpisů) do 72 hodin před první dávkou studijního léku.

    Zkoušející je odpovědný za posouzení anamnézy, menstruační historie a nedávné sexuální aktivity, aby snížil riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

12. Mužský pacient s reprodukčním potenciálem je způsobilý k účasti, pokud souhlasí s následujícím počínaje první dávkou studijního léku po dobu alespoň 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijního léku:

    1. zdržet se darování spermatu.

       PLUS, buď:

    2. zdržet se heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinentní dlouhodobě a trvale) a souhlasit s pokračováním v abstinenci.

    NEBO c. musí souhlasit s použitím mužského kondomu a měl by být také poučen o výhodě, aby ženský partner používal vysoce účinnou metodu antikoncepce, protože kondom se může roztrhnout nebo protékat, při pohlavním styku s WOCBP, která není aktuálně těhotná.

13. Zkoušející nebo osoba určená zkoušejícím získá písemný informovaný souhlas od každého účastníka studie nebo jeho zákonného zástupce, pokud je to vhodné, před provedením jakékoli studie specifické aktivity. Zkoušející si ponechá originál podepsaného souhlasu každého účastníka.
14. Pacient musí poskytnout vzorek archivované nádorové tkáně při screeningu pro retrospektivní průzkumnou analýzu biomarkerů (viz Laboratorní příručka pro požadavky na nádor). Pacienti podstupující re-resekci musí také poskytnout současný vzorek nádoru při screeningu.

15. Pacienti byli informováni o povaze studie, souhlasili s účastí ve studii a podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakýchkoli činnostech souvisejících se studií.

    -

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli radioterapie do 12 týdnů před první dávkou studijního léku. pokud progrese není jasně mimo radiační pole (např. mimo oblast vysoké dávky nebo 80% izodózovou linii) nebo není patologicky potvrzena progrese onemocnění.
2. Pacient dostal více než 1 systémovou terapii.
3. Pacient má známou přecitlivělost na STAR-001 (LP-184) nebo spironolakton, jejich složky nebo jejich pomocné látky.
4. Pacienti měli známý další maligní nádor, který progresoval nebo vyžadoval aktivní léčbu v posledních 2 letech. Výjimky zahrnují léčený bazocelulární nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo jiné lokalizované karcinomy, jako je karcinom in situ děložního hrdla, prsu nebo močového měchýře.
5. Pacient je považován za špatného medicínského kandidáta kvůli závažné, nekontrolované medicínské poruše, nemalignímu systémovému onemocnění nebo aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. Konkrétní příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu, nekontrolovanou komorovou arytmii, nekontrolovanou závažnou epilepsii, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakékoli psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie (včetně získání souhlasu).

6. Pacient má stav (jako je transfuzí závislá anémie nebo trombocytopenie), terapii nebo laboratorní abnormalitu, která by mohla zkreslit výsledky studie nebo interferovat s účastí pacienta po celou dobu studijní léčby, včetně následujícího:

   a. Pacienti, kteří dostali faktory stimulující kolonie (např. granulocytární kolonie stimulující faktor, granulocytárně-makrofágový kolonie stimulující faktor nebo rekombinantní erytropoetin) do 2 týdnů před první dávkou studijního léku, nejsou způsobilí.

7. Pacient má známou anamnézu HIV (protilátky typu 1 nebo 2).
8. Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo hepatitidu C (např. detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [kvalitativní]). Pacienti s léčenou hepatitidou C jsou povoleni.
9. Pacient se aktuálně účastní a dostává zkoumanou látku.
10. Pacient se nezotavil (tj. na stupeň ≤1 nebo na výchozí hodnotu) z nežádoucích účinků (AE) vyvolaných cytotoxickou terapií. Poznámka: Pacienti s neuropatií stupně ≤2, alopecií stupně ≤2 nebo únavou stupně ≤2 jsou výjimkou tohoto kritéria a kvalifikují se pro studii.
11. Pacient měl léčbu předchozí systémovou protinádorovou terapií do 4 týdnů před první dávkou studijního léku, nebo
12. Pacient dostal živou vakcínu do 14 dnů před plánovaným zahájením studijního léku.
13. Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. významné poruchy srdečního vedení, nekontrolovanou hypertenzi, srdeční arytmii nebo nestabilní anginu pectoris, kongestivní srdeční selhání New York Heart Association stupně 2 nebo vyššího, závažnou srdeční arytmii vyžadující medikaci a anamnézu cévní mozkové příhody) do 3 měsíců před screeningem.
14. Pacient má prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci >480 ms (průměr z trojice EKG) podle Fredericii při screeningu, s výjimkou dokumentovaného bloku větve Tawarova nebo pokud není sekundární k pacemakeru. V případě dokumentovaného bloku větve Tawarova nebo pacemakeru je před zařazením vyžadována diskuze s lékařským monitorem.

15. Pacient užívá léky, které zvyšují sérový draslík (např. triamteren, propranolol nebo léky s označenými DDI se spironolaktonem (např. digoxin).

    -