Eine Phase-1b-/2a-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und objektiven Ansprechrate von STAR-001 (LP-184) in Kombination mit Spironolacton bei supratentoriellem Glioblastom im ersten Progress

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch bestätigtes supratentorielles GBM beim ersten Rezidiv, einschließlich sowohl IDHwt-GBM als auch IDHm-Grad-4-Astrozytom.
2. Bereitstellung von Archivgewebe und bei re-resezierten Probanden zeitgleichem Gewebe.
3. Nicht mehr als eine vorherige systemische Behandlung (Temozolomid + Involved-Field-Bestrahlung +/- ein experimenteller Wirkstoff +/- ein Tumortherapiefeldgerät) bei IDHwt-GBM.
4. Nicht mehr als eine vorherige systemische Therapie nach Diagnose eines IDHm-Grad-4-Astrozytoms.
5. Radiografisch messbare Erkrankung, die gemäß RANO 2.0 beurteilt werden kann.
6. Probanden sind ≥ 18 und < 70 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung mit einer Diagnose eines progressiven oder rezidivierenden GBM durch MRT-Befunde.
7. Bis zu 5 Probanden in jedem Simon-Stadium haben einen klinisch indizierten Bedarf an chirurgischer Intervention gemäß institutionellem Standard der Versorgung.
8. Der Leistungsstatus muss ≥ 70 % auf der Karnofsky-Skala innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung sein.
9. Probanden unter einem stabilen oder reduzierten systemischen Kortikosteroidregime (keine Erhöhung für 7 Tage und Dexamethason-Dosis oder äquivalente Steroiddosis < 4 mg/Tag) vor dem Basis-Screening-MRT sind zugelassen. Ausnahme sind Probanden, bei denen eine geplante Tumorresektion durchgeführt wird, bei denen die Dexamethason-Dosis vorübergehend erhöht und anschließend klinisch indiziert ausgeschlichen werden kann.

10. Der Proband hat eine ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt:

    Hinweis: Das vollständige Blutbild sollte ohne Transfusion oder Erhalt von koloniestimulierenden Faktoren in den 2 Wochen vor der Probenentnahme erstellt werden.

    1. absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/µL
    2. Thrombozyten ≥100.000/µL
    3. Hämoglobin ≥ 8 g/dL
    4. Serum-Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min
    5. Gesamtbilirubin ≤1,5× OGW oder direktes Bilirubin ≤1 × OGW (Ausnahmen werden für Patienten mit Gilbert-Syndrom gewährt)
    6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × OGW
    7. International normalisierte Ratio oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 × OGW, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie (PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) liegt im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien).
    8. Aktivierte PTT ≤1,5 × OGW, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, wenn die PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.

11. Eine weibliche Probandin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger oder stillend ist und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    a. Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP). ODER b. Ist eine WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr), vorzugsweise mit geringer Nutzerabhängigkeit, vom Screening-Besuch bis mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und stimmt zu, in diesem Zeitraum keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung bewerten. Weitere Anleitungen finden Sie in Anhang 5. Verhütungs- und Barriererichtlinien. Eine WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, wie von lokalen Vorschriften gefordert) mit negativem Ergebnis haben.

    Der Prüfarzt ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko der Einschließung einer Frau mit einer früh unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

12. Ein männlicher Proband mit Fortpflanzungspotenzial ist teilnahmeberechtigt, wenn er ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments folgendem zustimmt:

    1. auf die Spende von Sperma verzichten.

       PLUS, entweder:

    2. sich von heterosexuellem Geschlechtsverkehr enthalten, wie es ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist (langfristig und beständig enthaltsam), und sich einverstanden erklären, enthaltsam zu bleiben.

    ODER c. muss der Verwendung eines Kondoms zustimmen und sollte auch auf den Vorteil hingewiesen werden, dass eine Partnerin eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet, da ein Kondom reißen oder undicht werden kann, wenn sie mit einer WOCBP, die derzeit nicht schwanger ist, Geschlechtsverkehr hat.

13. Der Prüfarzt oder eine vom Prüfarzt benannte Person wird von jedem Studienteilnehmer oder dem gesetzlich vertretungsberechtigten Vertreter des Teilnehmers, falls zutreffend, vor Durchführung einer studienspezifischen Aktivität eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung einholen. Der Prüfarzt behält die Originalkopie des unterzeichneten Einwilligungsdokuments jedes Teilnehmers.
14. Der Proband muss bei der Screening-Untersuchung eine archivierte Tumorprobe für retrospektive explorative Biomarkeranalysen bereitstellen (siehe Laborhandbuch für Tumoranforderungen). Probanden, die sich einer erneuten Resektion unterziehen, müssen auch bei der Screening-Untersuchung eine zeitgleiche Tumorprobe bereitstellen.

15. Patienten wurden über die Art der Studie informiert, haben der Teilnahme an der Studie zugestimmt und vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten die Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben.

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Ausschlusskriterien:

1. Jede Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, der Progress liegt eindeutig außerhalb des Bestrahlungsfeldes (z. B. jenseits der Hochdosisregion oder der 80%-Isodosenlinie) oder es liegt eine pathologische Bestätigung des Krankheitsprogresses vor.
2. Der Proband hat mehr als 1 systemische Therapie erhalten.
3. Der Proband hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen STAR-001 (LP-184) oder Spironolacton, deren Bestandteile oder deren Hilfsstoffe.
4. Probanden hatten ein bekanntes zusätzliches Malignom, das in den letzten 2 Jahren fortschritt oder eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen sind behandelte Basalzell- oder lokalisierte Plattenepithelkarzinome der Haut, lokalisierter Prostatakrebs oder andere lokalisierte Karzinome wie Karzinome in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase.
5. Der Proband gilt aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, als schlechtes medizinisches Risiko. Spezifische Beispiele sind, sind aber nicht beschränkt auf, eine Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierte größere Anfallsstörung, instabile Rückenmarkkompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder psychiatrische Störungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie (einschließlich der Einholung der Einwilligung) beeinträchtigen würden.

6. Der Proband hat eine Erkrankung (wie transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie), Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte, einschließlich der folgenden:

   a. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments koloniestimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

7. Der Proband hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV (Typ-1- oder Typ-2-Antikörper).
8. Der Proband hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ] nachgewiesen). Probanden mit behandelter Hepatitis C sind erlaubt.
9. Der Proband nimmt derzeit an einer Studie teil und erhält einen Prüfstoff.
10. Der Proband hat sich von zytotoxischen therapieinduzierten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht erholt (d. h. auf Grad ≤1 oder auf den Ausgangswert). Hinweis: Probanden mit Grad-≤2-Neuropathie, Grad-≤2-Alopezie oder Grad-≤2-Müdigkeit sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und für die Studie qualifiziert.
11. Der Proband hatte eine Behandlung mit vorheriger systemischer Antitumortherapie innerhalb der 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, oder
12. Der Proband hat einen Lebendimpfstoff innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments erhalten.
13. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. signifikante kardiale Leitungsstörungen, unkontrollierte Hypertonie, Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher nach der New York Heart Association, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, und Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls).
14. Der Proband hat bei der Screening-Untersuchung eine herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall-Verlängerung >480 ms (Mittelwert von drei EKGs) nach Fredericia, außer bei dokumentiertem Schenkelblock oder es sei denn, sekundär zu einem Schrittmacher. Im Falle eines dokumentierten Schenkelblocks oder eines Schrittmachers ist vor der Einschreibung eine Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erforderlich.

15. Der Patient nimmt Medikamente ein, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. Triamteren, Propanolol oder Medikamente mit gekennzeichneten Arzneimittelwechselwirkungen mit Spironolacton (z. B. Digoxin).

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