Un estudio de Fase 1b/2a para evaluar la seguridad, farmacocinética y respuesta objetiva de STAR-001 (LP-184) en combinación con espironolactona en glioblastoma supratentorial en la primera progresión

Criterios de inclusión:

1. GBM supratentorial confirmado por histopatología en la primera recurrencia, incluyendo tanto GBM IDHwt como astrocitoma de grado 4 IDHm.
2. Suministro de tejido archivado y, en sujetos re-resecados, tejido contemporáneo.
3. No más de un tratamiento sistémico previo (temozolomida + radioterapia de campo involucrado +/- un agente experimental +/- dispositivo de campos de tratamiento tumoral) en GBM IDHwt.
4. No más de una terapia sistémica previa tras el diagnóstico de astrocitoma de grado 4 IDHm.
5. Enfermedad radiológicamente medible que pueda evaluarse según RANO 2.0.
6. Los sujetos tienen ≥ 18 y < 70 años en el momento del consentimiento informado con diagnóstico de GBM progresivo o recurrente por hallazgos de resonancia magnética.
7. Hasta 5 sujetos en cada etapa de Simon tienen una necesidad clínicamente indicada de intervención quirúrgica según el estándar de atención institucional.
8. El estado funcional debe ser ≥ 70% en la escala de Karnofsky dentro de los 14 días previos a la inscripción.
9. Se permiten sujetos con un régimen de corticosteroides sistémicos en dosis estable o decreciente (sin aumento durante 7 días y dosis de dexametasona o dosis equivalente de esteroide < 4 mg/día) antes de la resonancia magnética de cribado basal. La excepción es para sujetos sometidos a resección tumoral planificada donde la dosis de dexametasona puede aumentarse temporalmente y posteriormente reducirse según indicación clínica.

10. El sujeto tiene una función orgánica adecuada, definida como sigue:

    Nota: El hemograma completo debe obtenerse sin transfusión ni recepción de factores estimulantes de colonias en las 2 semanas previas a la obtención de la muestra.

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/μL
    2. Plaquetas ≥100.000/μL
    3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    4. Aclaramiento de creatinina sérica ≥60 mL/min
    5. Bilirrubina total ≤1.5× LSN o bilirrubina directa ≤1 × LSN (se conceden excepciones para pacientes con síndrome de Gilbert)
    6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN
    7. Razón normalizada internacional o tiempo de protrombina (TP) ≤1.5 × LSN a menos que el participante reciba terapia anticoagulante (el TP o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes).
    8. TTP activado ≤1.5 × LSN a menos que el participante reciba terapia anticoagulante, si el TP o TTP está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

11. Una sujeto femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    a. No es una mujer con potencial de gestación (WOCBP). O b. Es una WOCBP y utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo de <1% anual), preferiblemente con baja dependencia del usuario, desde la Visita de Cribado hasta al menos 180 días después de la última dosis del fármaco de estudio y acepta no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines reproductivos durante este período. El Investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del tratamiento de estudio. Se proporcionan más orientaciones en el Apéndice 5. Orientación sobre Anticonceptivos y Barreras. Una WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero, según exijan las regulaciones locales) dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del fármaco de estudio.

    El Investigador es responsable de revisar el historial médico, historial menstrual y actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo temprano no detectado.

12. Un sujeto masculino con potencial reproductivo es elegible para participar si acepta lo siguiente desde la primera dosis del fármaco de estudio hasta al menos 90 días (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del fármaco de estudio:

    1. abstenerse de donar esperma.

       ADEMÁS, ya sea:

    2. ser abstinente de relaciones heterosexuales como estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente.

    O c. debe aceptar usar preservativo masculino y también se le debe aconsejar sobre el beneficio de que la pareja femenina utilice un método anticonceptivo altamente eficaz, ya que el preservativo puede romperse o tener fugas, al mantener relaciones sexuales con una WOCBP que no esté actualmente embarazada.

13. El Investigador, o una persona designada por el Investigador, obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante del estudio o del representante legalmente aceptable del participante, cuando corresponda, antes de realizar cualquier actividad específica del estudio. El Investigador conservará la copia original del documento de consentimiento firmado de cada participante.
14. El sujeto debe proporcionar una muestra de tejido tumoral archivado en el cribado para análisis retrospectivo de biomarcadores exploratorios (ver Manual de Laboratorio para requisitos del tumor). Los sujetos sometidos a re-resección también deben proporcionar una muestra tumoral contemporánea en el cribado.

15. Los pacientes han sido informados sobre la naturaleza del estudio, han aceptado participar en el estudio y han firmado el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.

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Criterios de exclusión:

1. Cualquier radioterapia dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio, a menos que la progresión esté claramente fuera del campo de radiación (p. ej., más allá de la región de alta dosis o línea de isodosis del 80%) o haya confirmación patológica de progresión de la enfermedad.
2. El sujeto ha recibido más de 1 terapia sistémica.
3. El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a STAR-001 (LP-184) o espironolactona, sus componentes o sus excipientes.
4. Los sujetos tenían una neoplasia maligna adicional conocida que progresó o requirió tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen carcinoma de células basales tratado o carcinoma de células escamosas localizado de piel, cáncer de próstata localizado u otros carcinomas localizados como carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga.
5. El sujeto se considera un riesgo médico pobre debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa que requiere terapia sistémica. Ejemplos específicos incluyen, entre otros, antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual, arritmia ventricular no controlada, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión medular inestable, síndrome de vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que interferiría con la cooperación con los requisitos del estudio (incluyendo la obtención de consentimiento).

6. El sujeto tiene una condición (como anemia o trombocitopenia dependiente de transfusión), terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del tratamiento de estudio, incluyendo lo siguiente:

   a. Los sujetos que recibieron factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio no son elegibles.

7. El sujeto tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos tipo 1 o 2).
8. El sujeto tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]). Se permiten sujetos con hepatitis C tratada.
9. El sujeto está participando actualmente y recibiendo un agente en investigación.
10. El sujeto no se ha recuperado (es decir, a Grado ≤1 o al nivel basal) de eventos adversos (EA) inducidos por terapia citotóxica. Nota: Los sujetos con neuropatía de Grado ≤2, alopecia de Grado ≤2 o fatiga de Grado ≤2 son una excepción a este criterio y califican para el estudio.
11. El sujeto recibió tratamiento con terapia anticancerosa sistémica previa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio, o
12. El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 14 días del inicio planificado del fármaco de estudio.
13. El sujeto tiene enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., anomalías significativas de conducción cardíaca, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca o angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 o mayor de la Asociación de Nueva York, arritmia cardíaca grave que requiere medicación e historia de accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses previos al cribado.
14. El sujeto tiene prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca >480 ms (promedio de ECG triplicados) por Fredericia en el cribado, excepto por un bloqueo de rama documentado o a menos que sea secundario a marcapasos. En caso de bloqueo de rama documentado o marcapasos, se requiere discusión con el monitor médico antes de la inscripción.

15. El paciente está tomando medicación que aumenta el potasio sérico (p. ej., triamtereno, propanolol o medicamentos con IDM etiquetados con espironolactona (p. ej., digoxina).

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