Une étude de phase 1b/2a pour évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et la réponse objective du STAR-001 (LP-184) en combinaison avec la spironolactone dans le glioblastome supratentoriel à la première progression

Critères d'inclusion :

1. Glioblastome supratentoriel confirmé par histopathologie à la première récidive, incluant à la fois le GBM IDHwt et l'astrocytome de grade 4 IDHm.
2. Fourniture de tissu d'archives et, pour les sujets ayant subi une nouvelle résection, de tissu contemporain.
3. Pas plus d'un traitement systémique antérieur (témozolomide + radiothérapie du champ tumoral +/- un agent expérimental +/- un dispositif de champs électriques tumoraux) pour le GBM IDHwt.
4. Pas plus d'un traitement systémique antérieur après le diagnostic d'astrocytome de grade 4 IDHm.
5. Maladie radiographiquement mesurable pouvant être évaluée selon les critères RANO 2.0.
6. Les sujets sont âgés de ≥ 18 et < 70 ans au moment du consentement éclairé, avec un diagnostic de GBM progressif ou récurrent par IRM.
7. Jusqu'à 5 sujets à chaque étape de Simon ont un besoin cliniquement indiqué d'intervention chirurgicale selon les standards de soins de l'institution.
8. L'état général doit être ≥ 70 % sur l'échelle de Karnofsky dans les 14 jours précédant l'inclusion.
9. Les sujets sous un régime stable ou à dose décroissante de corticostéroïdes systémiques (pas d'augmentation pendant 7 jours et dose de dexaméthasone ou équivalent stéroïdien < 4 mg/jour) avant l'IRM de dépistage de base sont autorisés. Exception pour les sujets subissant une résection tumorale planifiée où la dose de dexaméthasone peut être temporairement augmentée puis réduite selon les indications cliniques.

10. Le sujet a une fonction organique adéquate, définie comme suit :

    Note : La numération sanguine complète doit être obtenue sans transfusion ni facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 2 semaines précédant le prélèvement.

    1. numération absolue des neutrophiles ≥ 1 000/μL
    2. plaquettes ≥ 100 000/μL
    3. hémoglobine ≥ 8 g/dL
    4. clairance de la créatinine sérique ≥ 60 mL/min
    5. bilirubine totale ≤ 1,5 × LNS ou bilirubine directe ≤ 1 × LNS (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
    6. aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LNS
    7. rapport international normalisé ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LNS, sauf si le participant suit un traitement anticoagulant (le TP ou le temps de céphaline activée (TCA) est dans la plage thérapeutique prévue pour les anticoagulants).
    8. TCA ≤ 1,5 × LNS, sauf si le participant suit un traitement anticoagulant, si le TP ou le TCA est dans la plage thérapeutique prévue pour les anticoagulants.

11. Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas, et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

    a. N'est pas une femme en âge de procréer (FEP). OU b. Est une FEP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an), de préférence à faible dépendance utilisateur, de la visite de dépistage jusqu'à au moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et accepte de ne pas donner d'ovocytes à des fins de reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose du traitement à l'étude. Des directives supplémentaires sont fournies dans l'Annexe 5. Directives contraceptives et de barrière. Une FEP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum, selon les réglementations locales) dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.

    L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, menstruels et de l'activité sexuelle récente pour réduire le risque d'inclure une femme avec une grossesse précoce non détectée.

12. Un homme ayant un potentiel reproductif est éligible pour participer s'il accepte les conditions suivantes à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 90 jours (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose du médicament à l'étude :

    1. s'abstenir de donner du sperme.

       PLUS, soit :

    2. s'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent.

    OU c. doit accepter d'utiliser un préservatif masculin et il est également conseillé que la partenaire féminine utilise une méthode contraceptive hautement efficace, car un préservatif peut se rompre ou fuir, lors de rapports sexuels avec une FEP qui n'est pas actuellement enceinte.

13. L'investigateur, ou une personne désignée par l'investigateur, obtiendra le consentement éclairé écrit de chaque participant à l'étude ou de son représentant légal, le cas échéant, avant toute activité spécifique à l'étude. L'investigateur conservera l'original de chaque document de consentement signé.
14. Le sujet doit fournir un échantillon de tissu tumoral d'archives au dépistage pour une analyse rétrospective exploratoire des biomarqueurs (voir le Manuel de laboratoire pour les exigences tumorales). Les sujets subissant une nouvelle résection doivent également fournir un échantillon tumoral contemporain au dépistage.

15. Les patients ont été informés de la nature de l'étude, ont accepté de participer à l'étude et ont signé le formulaire de consentement éclairé (FCI) avant de participer à toute activité liée à l'étude.

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Critères d'exclusion :

1. Toute radiothérapie dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, sauf si la progression est clairement en dehors du champ de radiation (par exemple, au-delà de la région à haute dose ou de la ligne d'isodose 80 %) ou s'il y a confirmation histologique de progression de la maladie.
2. Le sujet a reçu plus d'un traitement systémique.
3. Le sujet a une hypersensibilité connue au STAR-001 (LP-184) ou à la spironolactone, à leurs composants ou à leurs excipients.
4. Le sujet avait une autre malignité connue qui a progressé ou nécessité un traitement actif dans les 2 dernières années. Exceptions : carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané localisé traité, cancer de la prostate localisé, ou autres carcinomes localisés tels que carcinome in situ du col utérin, du sein ou de la vessie.
5. Le sujet est considéré comme un risque médical élevé en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne, ou d'une infection active nécessitant un traitement systémique. Exemples spécifiques incluent, sans s'y limiter, antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie actuelle, arythmie ventriculaire non contrôlée, trouble épileptique majeur non contrôlé, compression médullaire instable, syndrome de la veine cave supérieure, ou tout trouble psychiatrique ou d'abus de substances interférant avec la coopération aux exigences de l'étude (y compris l'obtention du consentement).

6. Le sujet a une condition (comme une anémie ou une thrombocytopénie dépendante de transfusions), un traitement, ou une anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du sujet pour toute la durée du traitement à l'étude, y compris :

   a. Les sujets ayant reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, ou érythropoïétine recombinante) dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ne sont pas éligibles.

7. Le sujet a des antécédents connus de VIH (anticorps de type 1 ou 2).
8. Le sujet a une hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B réactif) ou une hépatite C active connue (par exemple, ARN du virus de l'hépatite C [qualitatif] détecté). Les sujets ayant une hépatite C traitée sont autorisés.
9. Le sujet participe actuellement et reçoit un agent expérimental.
10. Le sujet ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de base) des événements indésirables (EI) induits par une thérapie cytotoxique. Note : Les sujets avec une neuropathie de grade ≤ 2, une alopécie de grade ≤ 2, ou une fatigue de grade ≤ 2 sont une exception à ce critère et sont admissibles à l'étude.
11. Le sujet a reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou
12. Le sujet a reçu un vaccin vivant dans les 14 jours précédant le début prévu du médicament à l'étude.
13. Le sujet a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, anomalies significatives de conduction cardiaque, hypertension non contrôlée, arythmie cardiaque ou angine instable, insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou plus selon la New York Heart Association, arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, et antécédents d'accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le dépistage.
14. Le sujet a un allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque > 480 ms (moyenne de trois ECG) selon Fredericia au dépistage, sauf en cas de bloc de branche documenté ou sauf s'il est secondaire à un stimulateur cardiaque. En cas de bloc de branche documenté ou de stimulateur cardiaque, une discussion avec le moniteur médical est requise avant l'inclusion.

15. Le patient prend un médicament qui augmente le potassium sérique (par exemple, triamtérène, propranolol ou médicaments avec des interactions médicamenteuses connues avec la spironolactone (par exemple, digoxine).

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