Een Fase 1b/2a-studie om de veiligheid, farmacokinetiek en objectieve respons van STAR-001 (LP-184) in combinatie met spironolacton te evalueren bij supratentoriaal glioblastoom bij eerste progressie

Inclusiecriteria:

1. Histopathologisch bevestigd supratentoriaal GBM bij eerste recidief, inclusief zowel IDHwt GBM als IDHm graad 4 astrocytoom.
2. Beschikbaarstelling van archiefweefsel en bij opnieuw gereseceerde proefpersonen, gelijktijdig weefsel.
3. Niet meer dan één eerdere systemische behandeling (temozolomide + betrokken veld radiotherapie +/- een experimenteel middel +/- tumorbehandelend veldapparaat) bij IDHwt GBM.
4. Niet meer dan één eerdere systemische therapie na diagnose van IDHm graad 4 astrocytoom.
5. Radiografisch meetbare ziekte die kan worden beoordeeld volgens RANO 2.0.
6. Proefpersonen zijn ≥ 18 en < 70 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming met een diagnose van progressief of recidiverend GBM door MRI-bevindingen.
7. Tot 5 proefpersonen in elke Simon-fase hebben een klinisch geïndiceerde behoefte aan chirurgische interventie volgens institutionele standaardzorg.
8. Prestatiestatus moet ≥ 70% zijn op de Karnofsky-schaal binnen 14 dagen voor inschrijving.
9. Proefpersonen met een stabiele of afnemende dosis systemisch corticosteroidregime (geen verhoging gedurende 7 dagen en dexamethason dosis of equivalente steroïddosis < 4 mg/dag) vóór de baseline screening MRI zijn toegestaan. Uitzondering is voor proefpersonen die een geplande tumorresectie ondergaan waarbij de dexamethason dosis tijdelijk kan worden verhoogd en vervolgens kan worden afgebouwd zoals klinisch geïndiceerd.

10. Proefpersoon heeft adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

    Opmerking: Volledig bloedbeeld moet worden verkregen zonder transfusie of ontvangst van koloniestimulerende factoren in de 2 weken voor het verkrijgen van een monster.

    1. absoluut neutrofielengetal ≥1.000/μL
    2. bloedplaatjes ≥100.000/μL
    3. hemoglobine ≥ 8 g/dL
    4. serumcreatinineklaring ≥60 mL/min
    5. totaal bilirubine ≤1,5× ULN of direct bilirubine ≤1 × ULN (uitzonderingen worden verleend voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
    6. aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN
    7. internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) ≤1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt (PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) is binnen therapeutisch bereik van beoogd gebruik van antistollingsmiddelen).
    8. geactiveerde PTT ≤1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, indien de PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van beoogd gebruik van antistollingsmiddelen is.

11. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    a. Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). OF b. Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), bij voorkeur met lage gebruikersafhankelijkheid, vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 180 dagen na de laatste dosis studie medicijn en stemt ermee in om gedurende deze periode geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor reproductiedoeleinden. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode evalueren in relatie tot de eerste dosis van de studiebehandeling. Verdere richtlijnen zijn te vinden in Bijlage 5. Anticonceptie- en barrièrerichtlijnen. Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum, zoals vereist door lokale regelgeving) hebben binnen 72 uur voor de eerste dosis studie medicijn.

    De onderzoeker is verantwoordelijk voor beoordeling van medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op inclusie van een vrouw met een vroeg onopgemerkte zwangerschap te verminderen.

12. Een mannelijke proefpersoon met voortplantingspotentieel komt in aanmerking om deel te nemen als hij instemt met het volgende vanaf de eerste dosis studie medicijn tot ten minste 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis studie medicijn:

    1. afzien van het doneren van sperma.

       PLUS, ofwel:

    2. onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (langdurig en persistent onthoudend) en instemmen met onthouding.

    OF c. moet instemmen met het gebruik van een mannencondoom en moet ook worden geadviseerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, omdat een condoom kan breken of lekken, bij geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is.

13. De onderzoeker, of een door de onderzoeker aangewezen persoon, zal schriftelijke geïnformeerde toestemming verkrijgen van elke studiedeelnemer of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer, indien van toepassing, voordat enige studiegelateerde activiteit wordt uitgevoerd. De onderzoeker behoudt het originele exemplaar van het ondertekende toestemmingsdocument van elke deelnemer.
14. Proefpersoon moet tijdens screening een archieftumorweefselmonster verstrekken voor retrospectieve exploratieve biomarkeranalyse (zie Laboratoriumhandleiding voor tumoreisen). Proefpersonen die opnieuw worden gereseceerd, moeten tijdens screening ook een gelijktijdig tumormonster verstrekken.

15. Patiënten zijn geïnformeerd over de aard van de studie, hebben ingestemd met deelname aan de studie en hebben het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekend vóór deelname aan enige studiegelateerde activiteiten.

    -

Exclusiecriteria:

1. Enige radiotherapie binnen 12 weken voor de eerste dosis studie medicijn. Tenzij de progressie duidelijk buiten het bestralingsveld ligt (bijv. voorbij het hoge-dosisgebied of de 80% isodosislijn) of er pathologische bevestiging van ziekteprogressie is.
2. Proefpersoon heeft meer dan 1 systemische therapie ontvangen.
3. Proefpersoon heeft bekende overgevoeligheid voor STAR-001 (LP-184) of spironolacton, hun componenten of hun hulpstoffen.
4. Proefpersonen hadden een bekende aanvullende maligniteit die de afgelopen 2 jaar progressie vertoonde of actieve behandeling vereiste. Uitzonderingen zijn onder meer behandelde basaalcel- of gelokaliseerde plaveiselcelhuidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker of andere gelokaliseerde carcinomen zoals carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst of blaas.
5. Proefpersoon wordt beschouwd als een slecht medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte of actieve infectie die systemische therapie vereist. Specifieke voorbeelden zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot, voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereiste of huidige pneumonitis, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, ongecontroleerde ernstige epilepsie, instabiele ruggengraatcompressie, superieur vena cava-syndroom, of enige psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de studievoorwaarden zouden belemmeren (inclusief het verkrijgen van toestemming).

6. Proefpersoon heeft een aandoening (zoals transfusieafhankelijke anemie of trombocytopenie), therapie of laboratoriumafwijking die de studieresultaten zou kunnen verstoren of de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van de studiebehandeling zou kunnen belemmeren, waaronder het volgende:

   a. Proefpersonen die koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) hebben ontvangen binnen 2 weken voor de eerste dosis studie medicijn, komen niet in aanmerking.

7. Proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV (type 1 of 2 antilichamen).
8. Proefpersoon heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakte-antigeen reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus ribonucleïnezuur [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Proefpersonen met behandelde hepatitis C zijn toegestaan.
9. Proefpersoon neemt momenteel deel en ontvangt een onderzoeksmiddel.
10. Proefpersoon is niet hersteld (d.w.z. tot Graad ≤1 of tot baseline) van door cytotoxische therapie geïnduceerde bijwerkingen (AEs). Opmerking: Proefpersonen met Graad ≤2 neuropathie, Graad ≤2 alopecia of Graad ≤2 vermoeidheid zijn een uitzondering op dit criterium en komen in aanmerking voor de studie.
11. Proefpersoon had behandeling met eerdere systemische antikankertherapie binnen de 4 weken voor de eerste dosis studie medicijn, of
12. Proefpersoon heeft een levend vaccin ontvangen binnen 14 dagen van de geplande start van studie medicijn.
13. Proefpersoon heeft klinisch significante cardiovasculaire ziekte (bijv. significante cardiale geleidingsstoornissen, ongecontroleerde hypertensie, cardiale aritmie of instabiele angina, New York Heart Association Graad 2 of groter congestief hartfalen, ernstige cardiale aritmie die medicatie vereist, en voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voor screening.
14. Proefpersoon heeft een hartslag-gecorrigeerde QT-interval verlenging >480 ms (gemiddelde van triplicaat ECG's) volgens Fredericia bij screening, behalve bij gedocumenteerde bundeltakblok of tenzij secundair aan pacemaker. In het geval van een gedocumenteerde bundeltakblok of een pacemaker is overleg met de medisch monitor vereist voor inschrijving.

15. Patiënt gebruikt medicatie die serumkalium verhoogt (bijv. triamtereen, propanolol of medicatie met gelabelde DDIs met spironolacton (bijv. digoxine).

    -