En fase 1b/2a-studie for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken og objektiv respons av STAR-001 (LP-184) i kombinasjon med spironolakton ved supratentoriell glioblastom ved første progresjon

Inklusjonskriterier:

1. Histopatologisk bekreftet supratentoriell GBM ved første tilbakefall inkludert både IDHwt GBM og IDHm grad 4 astrocytom.
2. Levering av arkivvev og hos pasienter som gjennomgår ny reseksjon, samtidig vev.
3. Ikke mer enn én tidligere systemisk behandling (temozolomid + involvert felt-stråleterapi +/- et eksperimentelt middel +/- tumorbehandlingsfeltsenhet) ved IDHwt GBM
4. Ikke mer enn én tidligere systemisk terapi etter diagnose av IDHm grad 4 astrocytom
5. Radiografisk målbart sykdom som kan vurderes i henhold til RANO 2.0.
6. Pasienter er ≥ 18 og < 70 år på tidspunktet for informert samtykke med en diagnose på progressiv eller tilbakevendende GBM ved MR-funn.
7. Opptil 5 pasienter i hvert Simon-stadium har et klinisk indikert behov for kirurgisk inngrep i henhold til institusjonell standard praksis.
8. Ytelsestatus må være ≥ 70 % på Karnofsky-skalaen innen 14 dager før inkludering.
9. Pasienter på stabil eller redusert dose av systemisk kortikosteroidregime (ingen økning i 7 dager og deksametason-dose eller ekvivalent steroiddose < 4 mg/dag) før basislinje screening-MR er tillatt. Unntaket er for pasienter som gjennomgår planlagt tumorreseksjon hvor deksametason-dosen kan økes midlertidig og deretter trappes ned etter klinisk indikasjon.

10. Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

    Merk: Fullstendig blodbildet bør tas uten transfusjon eller mottak av kolonistimulerende faktorer i de 2 ukene før prøvetaking.

    1. absolutt neutrofilantall ≥1 000/μL
    2. trombocytter ≥100 000/μL
    3. hemoglobin ≥ 8 g/dL
    4. serum kreatininclearance ≥60 mL/min
    5. totalt bilirubin ≤1,5× øvre referansegrense eller direkte bilirubin ≤1 × øvre referansegrense (unntak gis for pasienter med Gilberts syndrom)
    6. aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × øvre referansegrense
    7. internasjonal normalisert forhold eller protrombintid (PT) ≤1,5 × øvre referansegrense med mindre deltakeren får antikoagulasjonsbehandling (PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulanter).
    8. aktivert PTT ≤1,5 × øvre referansegrense med mindre deltakeren får antikoagulasjonsbehandling, hvis PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulanter.

11. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende vilkår gjelder:

    a. Er ikke en kvinne med barnepotensial (WOCBP). ELLER b. Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en fiaskorate på <1 % per år), helst med lav brukeravhengighet, fra screeningsbesøket gjennom minst 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet og samtykker i ikke å donere egg (ova, oocytter) til reproduksjonsformål i denne perioden. Forskeren bør vurdere effektiviteten til prevensjonsmetoden i forhold til første dose av studiebehandlingen. Ytterligere veiledning er gitt i Vedlegg 5. Prevensjons- og barriereveiledning. En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum, som kreves av lokale forskrifter) innen 72 timer før første dose av studiemedikamentet.

    Forskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

12. En mannlig deltaker med reproduktivt potensial er kvalifisert til å delta hvis han samtykker i følgende fra første dose av studiemedikamentet gjennom minst 90 dager (en spermatogenesesyklus) etter siste dose av studiemedikamentet:

    1. avstå fra å donere sperm.

       PLUSS, enten:

    2. avstå fra heteroseksuell samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende) og samtykke i å forbli avholdende.

    ELLER c. må samtykke i å bruke kondom og bør også rådes om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, ettersom kondomer kan gå i stykker eller lekke, ved seksuell omgang med en WOCBP som ikke for tiden er gravid.

13. Forskeren, eller en person utpekt av forskeren, vil innhente skriftlig informert samtykke fra hver studiedeltaker eller deltakerens lovlige representant, når aktuelt, før noen studie-spesifikke aktiviteter utføres. Forskeren vil beholde originalen av hver deltakers signerte samtykkedokument.
14. Pasienten må levere arkivtumorvevsprøve ved screening for retrospektiv utforskende biomarkøranalyse (se Laboratoriehåndbok for tumorkrav). Pasienter som gjennomgår ny reseksjon må også levere samtidig tumorprøve ved screening.

15. Pasienter har blitt informert om studiens art, og har samtykket til å delta i studien, og signert Informert Samtykke Skjema (ICF) før deltakelse i noen studie-relaterte aktiviteter.

    -

Eksklusjonskriterier:

1. Stråleterapi innen 12 uker før første dose av studiemedikamentet. med mindre progresjonen er klart utenfor strålefeltet (f.eks. utover høydoseområdet eller 80 % isodoselinje) eller det er patologisk bekreftelse av sykdomsprogresjon.
2. Pasienten har mottatt mer enn 1 systemisk terapi.
3. Pasienten har kjent overfølsomhet for STAR-001 (LP-184) eller spironolakton, deres komponenter eller deres hjelpestoffer.
4. Pasienter hadde en kjent annen malignitet som progresserte eller krevde aktiv behandling innen de siste 2 årene. Unntak inkluderer behandlet basalcelle eller lokalisert planocellulært hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, eller andre lokalisert karsinomer som carcinoma in situ i livmorhals, bryst eller blære.
5. Pasienten anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malignt systemisk sykdom, eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Spesifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt, ukontrollert ventrikulær arytmi, ukontrollert større anfallslidelse, ustabil ryggmargskomprensjon, superior vena cava-syndrom, eller noen psykiske lidelser eller rusmiddelavhengighet som ville forstyrre samarbeidet med studiens krav (inkludert innhenting av samtykke).

6. Pasienten har en tilstand (som transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni), terapi, eller laboratorieavvik som kan forvirre studie resultatene eller forstyrre pasientens deltakelse for hele varigheten av studiebehandlingen inkludert følgende:

   a. Pasienter som mottok kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyt-kolonistimulerende faktor, granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor, eller rekombinant erytropoietin) innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet er ikke kvalifisert.

7. Pasienten har en kjent historie med HIV (type 1 eller 2 antistoffer).
8. Pasienten har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C virus ribonukleinsyre [kvalitativ] påvist). Pasienter med behandlet hepatitt C er tillatt.
9. Pasienten deltar for tiden og mottar et forsøkspreparat.
10. Pasienten har ikke restituert seg (dvs. til grad ≤1 eller til basislinje) fra cytotoksisk terapi-induserte bivirkninger (AEs). Merk: Pasienter med grad ≤2 nevropati, grad ≤2 alopeci, eller grad ≤2 tretthet er et unntak fra dette kriteriet og kvalifiserer for studien.
11. Pasienten hadde behandling med tidligere systemisk antikreftsterapi innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet, eller
12. Pasienten har mottatt en levende vaksine innen 14 dager av planlagt start av studiemedikamentet.
13. Pasienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. signifikant kardiell ledningsforstyrrelse, ukontrollert hypertensjon, hjerterytmeforstyrrelse eller ustabil angina pectoris, New York Heart Association grad 2 eller større kongestivt hjertesvikt, alvorlig hjerterytmeforstyrrelse som krever medikament, og historie med cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før screening.
14. Pasienten har hjertefrekvens-korrigert QT-intervallforlengelse >480 ms (gjennomsnitt av triplikat EKG) ved Fredericia ved screening unntatt for dokumentert grenblokkeringsforstyrrelse eller med mindre sekundær til pacemaker. Ved dokumentert grenblokkeringsforstyrrelse eller pacemaker, kreves diskusjon med medisinsk monitor før inkludering.

15. Pasienten er på medikament som øker serumkalium (f.eks. triamteren, propranolol eller medikamenter med merket DDIs med spironolakton (f.eks. digoksin).

    -