Fasa 1b/2a -tutkimus STAR-001 (LP-184):n ja spironolaktonin yhdistelmän turvallisuuden, farmakokinetiikan sekä objektiivisen vastemuutoksen arvioimiseksi supratentoriaalisessa glioblastoomassa ensimmäisen progression yhteydessä

Sisällytyskriteerit:

1. Histopatologisesti vahvistettu supratentoriaalinen GBM ensimmäisessä uusiutumisessa, mukaan lukien sekä IDHwt GBM että IDHm asteen 4 astrosytooma.
2. Arkistokudosnäytteen ja uudelleenleikatuilla potilailla samanaikaisen kudosnäytteen tarjoaminen.
3. Ei enempää kuin yksi aiempi systeeminen hoito (temotsolomidi + sädehoito kohdealueelle +/- kokeellinen lääkeaine +/- tumor treating fields -laite) IDHwt GBM:lle
4. Ei enempää kuin yksi aiempi systeeminen hoito IDHm asteen 4 astrosytooman diagnoosin jälkeen
5. Radiografisesti mitattava sairaus, joka voidaan arvioida RANO 2.0:n mukaisesti.
6. Potilaat ovat ≥ 18 ja < 70 vuotta täyttäneitä informoidun suostumuksen antamishetkellä ja heillä on MRI-löydösten perusteella diagnosoitu etenevä tai uusiutunut GBM.
7. Enintään 5 potilasta kussakin Simon-vaiheessa tarvitsee leikkaushoitoa instituution hoitostandardien mukaisesti.
8. Suorituskyvyn on oltava ≥ 70 % Karnofsky-asteikolla 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.
9. Potilaat, jotka ovat stabiililla tai laskevalla systeemisen kortikosteroidiannoksella (ei lisäystä 7 päivän aikana ja deksametasoniannos tai vastaava steroidiannos < 4 mg/päivä) ennen perustason seulonta-MRI:tä, ovat sallittuja. Poikkeus koskee potilaita, joille suunnitellaan kasvaimen poistoleikkausta, jolloin deksametasoniannosta voidaan tilapäisesti lisätä ja sen jälkeen vähentää kliinisesti tarpeen mukaan.

10. Potilaalla on riittävä elintoiminta, joka määritellään seuraavasti:

    Huomio: Täydellisen verenkuvan tulisi olla saatu ilman verensiirtoa tai kasvutekijöiden saantia 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista.

    1. absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥1 000/μL
    2. verihiutaleet ≥100 000/μL
    3. hemoglobiini ≥8 g/dL
    4. seerumin kreatiniinipuhdistus ≥60 ml/min
    5. kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN) tai suora bilirubiini ≤1 × ULN (poikkeuksia myönnetään Gilbertin oireyhtymästä kärsiville potilaille)
    6. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3 × ULN
    7. kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 × ULN, ellei osallistuja ole antikoagulanttihoidossa (PT:n tai osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella).
    8. aktivoitu PTT ≤1,5 × ULN, ellei osallistuja ole antikoagulanttihoidossa, jos PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.

11. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imettää, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    a. Ei ole lastensynnytysikäinen nainen (WOCBP). TAI b. On WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti <1 % vuodessa), mieluiten alhaisella käyttäjäriippuvuudella, seulontakäynnistä lähtien vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja suostuu olemaan luovuttamatta munasoluja (muna, munasolu) lisääntymistarkoitukseen tänä aikana. Tutkijan tulisi arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuutta suhteessa ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen. Lisäohjeita on liitteessä 5, Ehkäisy- ja estomenetelmät. WOCBP:n on oltava erittäin herkkä negatiivinen raskaus testi (virtsa tai seerumi, paikallisten määräysten vaatimuksesta) 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.

    Tutkija on vastuussa lääketieteellisen historian, kuukautiskierron historian ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta vähentääkseen riskiä sisällyttää nainen, jolla on varhainen havaitsematon raskaus.

12. Miespotilas, jolla on lisääntymiskyky, on oikeutettu osallistumaan, jos hän suostuu seuraavaan ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta lähtien vähintään 90 päivän (spermatogeneesin kierron) ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen:

    1. pidättäytyy sperman luovuttamisesta.

       LISÄKSI joko:

    2. pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti pidättyvä) ja suostuu pysymään pidättyväisenä.

    TAI c. on suostuttava käyttämään miessuojainta ja hänelle tulisi myös neuvoa naispuolisen kumppanin hyötyä käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, koska suojain voi rikkoutua tai vuotaa, kun hänellä on seksuaalinen kanssakäyminen WOCBP:n kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana.

13. Tutkija tai tutkijan nimeämä henkilö hankkii kirjallisen informoidun suostumuksen jokaiselta tutkimusosallistujalta tai osallistujan lailliselta edustajalta, kun soveltuu, ennen kuin mitään tutkimukseen liittyvää toimintaa suoritetaan. Tutkija säilyttää alkuperäisen kopion jokaisen osallistujan allekirjoitetusta suostumusasiakirjasta.
14. Potilaan on tarjottava arkistokudosnäyte seulonnassa retrospektiivista tutkivaa biomarkkerianalyysia varten (katso laboratoriokäsikirja kasvainvaatimuksista). Uudelleenleikattujen potilaiden on myös tarjottava samanaikainen kasvainnäyte seulonnassa.

15. Potilaat on informoitu tutkimuksen luonteesta ja he ovat suostuneet osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittaneet informoidun suostumuksen lomakkeen (ICF) ennen osallistumista mihinkään tutkimukseen liittyvään toimintaan.

    -

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa sädehoito 12 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Paitsi jos eteneminen on selvästi sädekentän ulkopuolella (esim. korkean annosalueen tai 80 % isodosilinjan ulkopuolella) tai sairauden etenemisestä on patologinen vahvistus.
2. Potilas on saanut enemmän kuin yhden systeemisen hoidon.
3. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys STAR-001:lle (LP-184) tai spironolaktonille, niiden komponenteille tai apuaineille.
4. Potilaalla on tunnettu lisäkasvain, joka on edennyt tai vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat hoidettu tyvisolusyöpä tai paikallinen levyepiteelisoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä tai muut paikalliset karsinoomat, kuten kohdunkaulan, rinnan tai rakion paikallinen carcinoma in situ.
5. Potilasta pidetään huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen infektion vuoksi, joka vaatii systeemistä hoitoa. Erityisiä esimerkkejä ovat muun muassa (ei-tartunnan aiheuttaman) keuhkontulehduksen historia, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkontulehdus, hallitsematon kammioperäinen rytmihäiriö, hallitsematon merkittävä kouristusoireinen sairaus, epävakaa selkäydinpuristus, yläsympaattisen laskimon oireyhtymä tai mikä tahansa psyykkinen tai päihderiippuvuushäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa (mukaan lukien suostumuksen hankkiminen).

6. Potilaalla on tila (kuten verensiirrosta riippuvainen anemia tai trombosytopenia), hoito tai laboratorioepänormaalisuus, joka saattaa hämärtää tutkimustuloksia tai häiritä potilaan osallistumista koko tutkimushoidon ajan, mukaan lukien seuraavat:

   a. Potilaat, jotka ovat saaneet kasvutekijöitä (esim. granulosyytti-kasvutekijää, granulosyytti-makrofagikasvutekijää tai rekombinanttia erytropoetiinia) 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, eivät ole oikeutettuja.

7. Potilaalla on tunnettu HIV (tyypin 1 tai 2 vasta-aineet) historia.
8. Potilaalla on tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B pintaan reagoiva) tai hepatiitti C (esim. hepatiitti C virus ribonukleiinihappo [kvalitatiivinen] havaittu). Hoidetut hepatiitti C -potilaat ovat sallittuja.
9. Potilas osallistuu tällä hetkellä ja saa tutkittavaa lääkeainetta.
10. Potilas ei ole toipunut (eli asteeseen ≤1 tai perustasolle) sytotoksisen hoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (AEs). Huomio: Potilaat, joilla on asteen ≤2 neuropatia, asteen ≤2 kaljuus tai asteen ≤2 väsymys, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja kelpaavat tutkimukseen.
11. Potilas on saanut aiempaa systeemistä syöpähoitoa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tai
12. Potilas on saanut elävän rokotteen 14 päivän kuluessa ennen suunniteltua tutkimuslääkehoidon aloittamista.
13. Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti (esim. merkittävä sydämen johtumishäiriö, hallitsematon verenpainetauti, sydämen rytmihäiriö tai epävakaa rintakipu, New York Heart Association asteen 2 tai suurempi sydämen vajaatoiminta, lääkitystä vaativa vakava sydämen rytmihäiriö ja aivohalvauksen historia) 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
14. Potilaalla on sydämen sykkeen korjattu QT-välin pidentyminen >480 ms (kolminkertaisten EKG:iden keskiarvo) Frederician mukaan seulonnassa, paitsi jos on dokumentoitu haarakatkos tai ellei se ole johtuvainen sydämentahdistimesta. Jos on dokumentoitu haarakatkos tai sydämentahdistin, keskustelu lääketieteellisen valvojan kanssa vaaditaan ennen rekisteröintiä.

15. Potilas on lääkityksellä, joka lisää seerumin kaliumia (esim. triamtereeni, propranololi tai lääkkeet, joilla on merkittyjä DDIs spironolaktonin kanssa (esim. digoksiini).

    -