Faza 1b/2a badania oceniającego bezpieczeństwo, farmakokinetykę i obiektywną odpowiedź na lek STAR-001 (LP-184) w połączeniu ze spironolaktonem u pacjentów z glejakiem nadnamiotowym w pierwszym progresji

Kryteria włączenia:

1. Potwierdzone histopatologicznie glejak wielopostaciowy (GBM) nadnamiotowy przy pierwszym nawrocie, obejmujący zarówno GBM typu IDHwt, jak i astrocytom stopnia 4 IDHm.
2. Dostarczenie archiwalnej tkanki oraz, u pacjentów poddanych ponownej resekcji, tkanki współczesnej.
3. Nie więcej niż jeden wcześniejszy systemowy cykl leczenia (temozolomid + radioterapia pola zajętego ± czynnik eksperymentalny ± urządzenie z polami leczącymi guz) w przypadku GBM IDHwt.
4. Nie więcej niż jeden wcześniejszy systemowy cykl leczenia po rozpoznaniu astrocytoma stopnia 4 IDHm.
5. Radiograficznie mierzalna choroba, którą można ocenić według kryteriów RANO 2.0.
6. Pacjenci w wieku ≥ 18 i < 70 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody, z rozpoznaniem progresywnego lub nawracającego GBM w badaniu MRI.
7. Do 5 pacjentów w każdym etapie Simona ma klinicznie wskazaną potrzebę interwencji chirurgicznej zgodnie z instytucjonalnym standardem opieki.
8. Stan sprawności musi wynosić ≥ 70% w skali Karnofsky'ego w ciągu 14 dni przed rejestracją.
9. Dopuszcza się pacjentów przyjmujących stabilną lub zmniejszaną dawkę systemowego kortykosteroidu (bez zwiększania przez 7 dni i dawka deksametazonu lub równoważna dawka steroidu < 4 mg/dzień) przed badaniem MRI w ramach wstępnej oceny. Wyjątek stanowią pacjenci poddawani planowanej resekcji guza, gdzie dawkę deksametazonu można tymczasowo zwiększyć, a następnie stopniowo zmniejszać zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

10. Pacjent ma odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną następująco:

    Uwaga: Morfologię krwi należy wykonać bez transfuzji lub podania czynników stymulujących kolonie w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki.

    1. liczba neutrofilów bezwzględna ≥1,000/µL
    2. płytki krwi ≥100,000/µL
    3. hemoglobina ≥ 8 g/dL
    4. klirens kreatyniny w surowicy ≥60 mL/min
    5. całkowita bilirubina ≤1,5× górna granica normy (GGN) lub bilirubina bezpośrednia ≤1 × GGN (wyjątki przyznawane są pacjentom z zespołem Gilberta)
    6. aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN
    7. międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową (PT lub czas częściowej tromboplastyny (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów).
    8. aktywowany PTT ≤1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, jeżeli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.

11. Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią oraz spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    a. Nie jest kobietą zdolną do rozrodu (WOCBP). LUB b. Jest WOCBP i stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), najlepiej o niskiej zależności od użytkownika, od wizyty przesiewowej przez co najmniej 180 dni po ostatniej dawce leku badawczego oraz zgadza się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych w tym okresie. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki leczenia badawczego. Dalsze wytyczne znajdują się w Załączniku 5. Wytyczne dotyczące antykoncepcji i barier. WOCBP musi mieć negatywny, wysoce czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z lokalnymi przepisami) w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leku badawczego.

    Badacz odpowiada za przeanalizowanie historii medycznej, historii miesiączkowania i ostatniej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z wczesną, niewykrytą ciążą.

12. Mężczyzna w wieku reprodukcyjnym kwalifikuje się do udziału, jeśli zgadza się na następujące warunki, począwszy od pierwszej dawki leku badawczego przez co najmniej 90 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce leku badawczego:

    1. powstrzymać się od oddawania nasienia.

       ORAZ, albo:

    2. prowadzić abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowany i zwykły styl życia (abstynencja długoterminowa i konsekwentna) oraz zgadza się pozostać abstynentem.

    LUB c. musi zgodzić się na używanie prezerwatywy męskiej, a także powinien zostać poinformowany o korzyściach stosowania przez partnerkę wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać, podczas współżycia z WOCBP, która nie jest obecnie w ciąży.

13. Badacz lub osoba wyznaczona przez badacza uzyska pisemną świadomą zgodę od każdego uczestnika badania lub jego prawnego przedstawiciela, jeśli ma to zastosowanie, przed wykonaniem jakiejkolwiek czynności specyficznej dla badania. Badacz przechowa oryginalną kopię podpisanego dokumentu zgody każdego uczestnika.
14. Pacjent musi dostarczyć archiwalną próbkę tkanki nowotworowej podczas badań przesiewowych do retrospektywnej eksploracyjnej analizy biomarkerów (patrz Podręcznik Laboratoryjny dotyczący wymagań dotyczących guza). Pacjenci poddawani ponownej resekcji muszą również dostarczyć współczesną próbkę guza podczas badań przesiewowych.

15. Pacjenci zostali poinformowani o charakterze badania, wyrazili zgodę na udział w badaniu i podpisali Formularz Świadomej Zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.

    -

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek radioterapia w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, chyba że progresja jest wyraźnie poza polem napromieniania (np. poza obszarem wysokiej dawki lub linią izodoz 80%) lub istnieje potwierdzenie patologiczne progresji choroby.
2. Pacjent otrzymał więcej niż 1 systemowy cykl leczenia.
3. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na STAR-001 (LP-184) lub spironolakton, ich składniki lub substancje pomocnicze.
4. Pacjent miał znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępował lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki obejmują leczony raka podstawnokomórkowego lub miejscowego raka płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty lub inne miejscowe raki, takie jak rak in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego.
5. Pacjent jest uznawany za słaby ryzyko medyczne z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, nienowotworowej choroby układowej lub aktywnej infekcji wymagającej leczenia systemowego. Konkretne przykłady obejmują, ale nie są ograniczone do, historię (niezakaźnego) zapalenia płuc wymagającego steroidów lub obecnego zapalenia płuc, niekontrolowaną arytmię komorową, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilną kompresję rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania (w tym uzyskanie zgody).

6. Pacjent ma stan (np. anemię zależną od transfuzji lub małopłytkowość), terapię lub nieprawidłowość laboratoryjną, które mogą zafałszować wyniki badania lub zakłócać udział pacjenta przez cały okres leczenia w badaniu, w tym:

   a. Pacjenci, którzy otrzymali czynniki stymulujące kolonie (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, nie kwalifikują się.

7. Pacjent ma znaną historię zakażenia HIV (przeciwciała typu 1 lub 2).
8. Pacjent ma znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykrywa się RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]). Pacjenci z leczonym zapaleniem wątroby typu C są dopuszczeni.
9. Pacjent obecnie uczestniczy i otrzymuje czynnik badawczy.
10. Pacjent nie wyzdrowiał (tj. do stopnia ≤1 lub do wartości wyjściowej) z działań niepożądanych (AE) wywołanych terapią cytotoksyczną. Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2, łysieniem stopnia ≤2 lub zmęczeniem stopnia ≤2 są wyjątkiem od tego kryterium i kwalifikują się do badania.
11. Pacjent otrzymał wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, lub
12. Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 14 dni od planowanego rozpoczęcia leku badawczego.
13. Pacjent ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową (np. istotne zaburzenia przewodzenia sercowego, niekontrolowane nadciśnienie, arytmię serca lub niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca w klasie 2 lub większej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, poważną arytmię serca wymagającą leczenia oraz historię udaru mózgu) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
14. Pacjent ma wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) >480 ms (średnia z trzech EKG) metodą Fredericia podczas badań przesiewowych, z wyjątkiem udokumentowanego bloku odnogi pęczka Hisa lub chyba że jest to wtórne do rozrusznika serca. W przypadku udokumentowanego bloku odnogi pęczka Hisa lub rozrusznika serca wymagana jest dyskusja z monitorem medycznym przed rejestracją.

15. Pacjent przyjmuje leki zwiększające stężenie potasu w surowicy (np. triamteren, propranolol lub leki z oznaczonymi interakcjami lekowymi ze spironolaktonem (np. digoksyna).

    -