Uno studio di fase 1b/2a per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la risposta obiettiva di STAR-001 (LP-184) in combinazione con lo spironolattone nel glioblastoma sopratentoriale alla prima progressione

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi istopatologica confermata di GBM sopratentoriale alla prima recidiva, includendo sia GBM IDHwt che astrocitoma di grado 4 IDHm.
2. Disponibilità di tessuto d'archivio e, nei soggetti sottoposti a re-resezione, tessuto contemporaneo.
3. Non più di un trattamento sistemico precedente (temozolomide + radioterapia sul campo interessato +/- un agente sperimentale +/- dispositivo di campi di trattamento tumorale) per GBM IDHwt
4. Non più di una terapia sistemica precedente dopo la diagnosi di astrocitoma di grado 4 IDHm
5. Malattia misurabile radiograficamente valutabile secondo i criteri RANO 2.0.
6. I soggetti hanno ≥ 18 e < 70 anni al momento del consenso informato con diagnosi di GBM progressivo o recidivante confermata da risonanza magnetica.
7. Fino a 5 soggetti in ciascuno stadio di Simon hanno un'indicazione clinica per intervento chirurgico secondo lo standard di cura istituzionale.
8. Lo stato di performance deve essere ≥ 70% sulla scala di Karnofsky entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
9. Sono ammessi soggetti in regime stabile o a dosaggio decrescente di corticosteroidi sistemici (nessun aumento per 7 giorni e dose di desametasone o dose equivalente di steroidi < 4 mg/giorno) prima della risonanza magnetica di screening basale. Eccezione per i soggetti sottoposti a resezione tumorale pianificata, dove la dose di desametasone può essere temporaneamente aumentata e successivamente ridotta secondo indicazione clinica.

10. Il soggetto ha una funzione d'organo adeguata, definita come segue:

    Nota: L'emocromo completo deve essere ottenuto senza trasfusione o somministrazione di fattori stimolanti le colonie nelle 2 settimane precedenti al prelievo.

    1. conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.000/μL
    2. piastrine ≥100.000/μL
    3. emoglobina ≥ 8 g/dL
    4. clearance della creatinina sierica ≥60 mL/min
    5. bilirubina totale ≤1,5× LSN o bilirubina diretta ≤1 × LSN (sono concesse eccezioni per pazienti con sindrome di Gilbert)
    6. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × LSN
    7. rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 × LSN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante (PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) è nell'intervallo terapeutico previsto per gli anticoagulanti).
    8. PTT attivato ≤1,5 × LSN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, se il PT o PTT è nell'intervallo terapeutico previsto per gli anticoagulanti.

11. Una soggetta femmina è idonea a partecipare se non è incinta o in allattamento, e almeno una delle seguenti condizioni si applica:

    a. Non è una donna in età fertile (WOCBP). OPPURE b. È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), preferibilmente a bassa dipendenza dall'utente, dalla Visita di Screening fino ad almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accetta di non donare ovociti (ova, oociti) a scopo riproduttivo durante questo periodo. Lo Sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio. Ulteriori indicazioni sono fornite nell'Appendice 5. Guida alla Contraccezione e alle Barriere. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero, secondo le normative locali) entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio.

    Lo Sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di includere una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

12. Un soggetto maschio in età riproduttiva è idoneo a partecipare se accetta quanto segue a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

    1. astenersi dalla donazione di sperma.

       PIÙ, o:

    2. essere astinente da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinente su base a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinente.

    OPPURE c. deve accettare di utilizzare un preservativo maschile e dovrebbe essere anche informato del beneficio per la partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, poiché il preservativo potrebbe rompersi o perdere, durante rapporti sessuali con una WOCBP che non è attualmente incinta.

13. Lo Sperimentatore, o una persona designata dallo Sperimentatore, otterrà il consenso informato scritto da ciascun partecipante allo studio o dal rappresentante legalmente accettabile del partecipante, se applicabile, prima di qualsiasi attività specifica dello studio. Lo Sperimentatore conserverà la copia originale del documento di consenso firmato di ciascun partecipante.
14. Il soggetto deve fornire un campione di tessuto tumorale d'archivio allo screening per l'analisi retrospettiva esplorativa dei biomarcatori (vedere Manuale di Laboratorio per i requisiti del tumore). I soggetti sottoposti a re-resezione devono anche fornire un campione tumorale contemporaneo allo screening.

15. I pazienti sono stati informati sulla natura dello studio, hanno accettato di partecipare allo studio e hanno firmato il Modulo di Consenso Informato (ICF) prima di partecipare a qualsiasi attività correlata allo studio.

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Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi radioterapia entro 12 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. a meno che la progressione sia chiaramente al di fuori del campo di radiazione (ad esempio, oltre la regione ad alta dose o la linea isodose dell'80%) o vi sia conferma patologica della progressione della malattia.
2. Il soggetto ha ricevuto più di 1 terapia sistemica.
3. Il soggetto ha nota ipersensibilità a STAR-001 (LP-184) o spironolattone, ai loro componenti o ai loro eccipienti.
4. Il soggetto ha avuto un'ulteriore neoplasia nota che è progredita o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Eccezioni includono carcinoma basocellulare trattato o carcinoma squamocellulare cutaneo localizzato, cancro alla prostata localizzato o altri carcinomi localizzati come carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica.
5. Il soggetto è considerato a rischio medico elevato a causa di un disturbo medico grave e non controllato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva che richiede terapia sistemica. Esempi specifici includono, ma non sono limitati a, storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite attuale, aritmia ventricolare non controllata, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione midollare instabile, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione ai requisiti dello studio (incluso l'ottenimento del consenso).

6. Il soggetto ha una condizione (come anemia o trombocitopenia dipendente da trasfusione), terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata del trattamento dello studio, inclusi i seguenti:

   a. I soggetti che hanno ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio non sono idonei.

7. Il soggetto ha una storia nota di HIV (anticorpi di tipo 1 o 2).
8. Il soggetto ha epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo] rilevato). Sono ammessi soggetti con epatite C trattata.
9. Il soggetto sta attualmente partecipando e ricevendo un agente sperimentale.
10. Il soggetto non si è ripreso (cioè a Grado ≤1 o al basale) dagli eventi avversi (AE) indotti dalla terapia citotossica. Nota: Soggetti con neuropatia di Grado ≤2, alopecia di Grado ≤2 o affaticamento di Grado ≤2 sono un'eccezione a questo criterio e idonei per lo studio.
11. Il soggetto ha ricevuto trattamento con precedente terapia antitumorale sistemica entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio, oppure
12. Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni dall'inizio pianificato del farmaco in studio.
13. Il soggetto ha malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad esempio, significative anomalie della conduzione cardiaca, ipertensione non controllata, aritmia cardiaca o angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Grado 2 o maggiore secondo la New York Heart Association, aritmia cardiaca grave che richiede farmaci e storia di ictus cerebrale) entro 3 mesi prima dello screening.
14. Il soggetto ha prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca >480 ms (media di tre ECG) secondo Fredericia allo screening, tranne in caso di blocco di branca documentato o a meno che non sia secondario a pacemaker. In caso di blocco di branca documentato o pacemaker, è necessaria una discussione con il monitor medico prima dell'arruolamento.

15. Il paziente assume farmaci che aumentano il potassio sierico (ad esempio, triamterene, propanololo o farmaci con interazioni farmacologiche note con spironolattone (ad esempio, digossina).

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